بیوشیمی

وب سایتی برای علاقه مندان علوم زیستی

سنتز کلسترول

نویسنده:
27 ژانویه 13

تحقیق توسط دانشجوی محترم حضباوی

اهمیت زیست پزشکی :

کلسترول در بافت ها و در پلاسما به شکل کلسترول آزاد یا به شکل ذخیره ای آن، متصل به اسید چرب یا زنجیره بلند به صورت کلسترول استر وجود دارد. کلسترول یک لیپید آمفی پاتیک بوده و یک جزء ساختمانی ضروری غشاها ولایه ی خارجی لیپوپروتئین های پلاسماست. این ماده در بافت های مختلف از استیل کو آنزیم A ساخته می شود و پیش ساز تمامی استروئیدها شامل کورتیکواستروئیدها هورمون های جنسی، اسیدهای صفراوی و ویتامین D است. لیپوپروتئین با چگالی پایین (LDL) پلاسما وسیله حمل کلسترول و استرکلسترول به بافت های مختلف است. کلسترول آزاد بوسیله لیپوپروتئین با چگالی بالا (LDL) پلاسما در طی فرآیندی به نام انتقال معکوس کلسترول از بافت ها به کبد منتقل می شود و در آن جا یا به صورت کلسترول آزاد و یا بعد از تبدیل شدن به اسیدهای صفراوی از بدن رفع می شود.

 مراحل سنتز کلسترول :

مرحله اول : ساخته شدن موالونات از HMG-COA تحت اثر آنزیم HMG-COA reductase است. این واکنش مرحله ی تنظیمی اصلی مسیر سنتز کلسترول و محل اثر موثرترین داروهای کاهش دهنده ی کلسترول یعنی مهار کننده ی HMG-COA ردوکتاز( استاتین ها ) می باشد. 

مرحله دوم : ساخته شدن ایزوپنتیل پیروفسفات و دی متیل آمیل پیروفسفات (که هر 2 ترکیب 5 کربنه هستند) از موالونات.و این 2 با هم ترکیب می شوند Geranyl pyrophoshosphat ساخته شود.

مرحله سوم Geranyl pyrophoshosphat با یک ایزوپنتیل پپروفسفات دیگر ترکیب شده و فارنسیل پیروفسفات را ایجاد می کند.

مرحله چهارم : فارنسیل پیروفسفات با یک فارنسیل پیروفسفات دیگر ترکیب می شود و یک ترکیب 30 کربنه به نام اسکوالن (sqaalen) را تولید می کند.

مرحله پنجم : اسکوالن پیچ می خورد و ساختاری مانند هسته ی استرودید ایجاد می کند در نهایت لانوسترول را ایجاد می کند .

مرحله ششم : کلسترول از لانوسترول در غشای شبکه آندوپلاسمی ساخته می شود. و شامل تغییراتی در هسته ی استروئید و زنجیره جانبی است .

سنتز کلسترول با تنظیم HMG-COA ردوکتاز کنترل می شود.

تنظیم سنتز کلسترول تقریبا در آغاز مسیر دو مرحله HMG COA ردوکتاز صورت می گیرد. تنها سنتز کبدی کلسترول توسط کلسترول رژیم غذایی مهار می گردد. HMGCOA ردوکتاز در کبد بوسیله موالونات  کلسترول مهار می شود. کلسترول با فعال کردن یک فاکتور رونویسی به نام پروتئین متصل شونده به قسمت تنظیمی استرول، رونویسی HMG COA ردوکتاز را  مهار می کنند.

پروتئین متصل شونده بر قسمت تنظیمی استرول (SREBP) خانواده ای از پروتئین ها هستند که رونویسی ژن های دخیل در برداشت و متابولیسم سلولی کلسترول و لیپیدهای دیگر را تنظیم می کنند.

انسولین یا هورمون تیروئیدی فعالیت HMG COA ردوکتاز را افزایش می دهند در حالی که گلوکاگون یا گلوکوکورتیکوئیدها فعالیت آن را کاهش می دهند. فعالیت آنزیم بوسیله مکانیسم های فسفریلاسیون و دفسفریلاسیون به طور برگشت پذیری تغییر می کند. بعضی از این مکانیسم ها به CAMP وابسته اند و بنابراین فورا به کلوکاگون پاسخ می دهند. . LCAT پلاسما مسئول تولید تقریبا تمامی کلسترول استرپلاسمایی در انسان است.

فعالیت LCAT با HDL حاوی آپو AI مرتبط است. با استریفیه شدن کلسترول در HDL، یک گرادیان غلظتی به وجود می آید و کلسترول را از بافت ها و لیپوپروتئین های دیگر به داخل HDL  می کشاند و به این ترتیب HDL را قادر می سازد که در انتقال معکوس کلسترول شرکت نماید.

پروتئین انتقال دهنده ی استروکلسترول، انتقال استرکلسترول را از HDL به لیپوپروتئین های دیگر را تسهیل می کند. این پروتئین که با HDL مرتبط است در پلاسمای انسان یافت می شود . این پروتئین انتقال استرکلسترول از HDL به VLDL ، IDL و LDL را تسهیل می کند. در این فرآیند استرکلسترول با تری آسیل کلسترول معاوضه می شود و بدین ترتیب موجب کاهش مهار LCAT بوسیله محصول آن در HDL می شود.

 جنبه های بالینی :

کلسترول سرم با میزان بروز بیماری عروق کروز قلبی مرتبط است : در حالی که افزایش سطح کلسترول پلاسما به عنوان یک فاکتور اصلی درایجاد آترواسکلروز مطرح است، مشخص شده است که تری آسیل کلیسرول ها یک ریسک فاکتور منتقل می باشد. بیماری هایی که در آنها سطح VLDL ، IDL باقی مانده شیلومیکرون یا LDL به مدت طولانی در خون بالا باشد، (مثل دیابت ملینوس ، نفروز لیپیدی ، هیپوتیروئیدسیم و سایر حالات هیپرولیپیدی) غالبا با اترواسکلروز زودرس یا بسیار شدید همراهند.

رژیم غذایی می تواند نقش مهمی در کاهش کلسترول سرم داشته باشد، هر جند فاکتورهای ارثی بیشترین نقش را در تعیین غلظت کلسترول سرم بر عهده دارند، اما رژیم غذایی و فاکتورهای محیطی نیز در آن نقش دارند و از بین آن ها جایگزینی اسیدهای چرب دارای یک یا چند پیوند غیر اشباع مفیدترین روش است.

علت اثر اسیدهای چرب دارای چند پیوند غیر اشباع در کاهش کلسترول هنوز مشخص نیست. با این حال یکی از ارگانیسم های افزایش گیرنده های LDL (تنظیم افزایشی) بوسیله اسیدهای چرب دارای یک یا چند پیوند غیر اشباع در مقایسه با اسیدهای چرب اشباع است که موجب تشکیل ذرات vLDL کوچکتر می شوند که دارای کلسترول نسبتا بیشتری هستند و نسبت به ذرات بزرگتر با سرعت کم تری مصرف می شوند این ویژگی های اسیدهای چرب اشباع را می توان به عنوان ویژگی های آتروژنیک در نظر گرفت .

-    اختلالات اولیه لیپوپروتئین ها (دیس لیپوپروتئینمی) ارثی هستند. نقایص ارثی متابولیسم لیپوپروتئین به هیپو یا هیپرلیپو پروتئینمی اولیه منجر می شود. علاوه بر این بیماری هایی مثل دیابت ملیتوس ، هیپوتیروئیدیسیم، بیماری کلیه ، موجب الگوهای لیپوپروتئینی غیر نرمال ثانویه می شوند که بسیار شبیه حالات ارثی اولیه هستند.

-    نام چند نوع از اختلالات اولیه ی لیپوپروتئین های پلاسما : هیپولیپوپرونئینمی ، هیپرلیوپروتئینمی – هیپرکلسترولمی فامیلی – هیپرآلفا پروتئینمی فامیلی – کمبود لیپاز کبدی – افزایش لیپو پروتئین فامیلی

 مشتقات کلسترول :

کلسترول یش ساز تمامی استروئیدهای دیگر مثل کورتیکو استروئیدها ، هورمون های جنسی ، اسیدهای صفراوی و ویتامین D در بدن است. کلسترول هم چنین دارای نقش ساختمانی مهم در غشاها و لایه های خارجی لیپوپروتئین است .

 داروهای کاهش دهنده ی کلسترول

یک خانواده ی از داروها به نام استاتین ها کارآیی بالایی در کاهش کلسترول پلاسما و پیشگیری از بیماری قلبی دارد. استاتین ها HMG COA ردوکتاز را مهار می کنند و موجب تنظیم افزایشی گیرنده ی LDL می شوند.

استاتین هایی که در حال حاضر مصرف می شوند عبارتند از : آتورواستاتین ، لسیمواستاتین، فلوو استاتین و پراواستاتین. داروهای دیگری که استفاده می شوند شامل فیبرات ها هستند مثل کلونیترات و ژمفیبروزیل و اسیدنیکوتیک که با کاهش ترشح VLDL حاوی تری  آسیل گلسیرول از کبد، عمدتا موجب کاهش تری آسیل کلسترول های پلاسما می شوند علاوه بر این یک دارای جدید به نام ازتیمب که با مهار جذب کلسترول از طریق روده سطح کلسترول خون را کاهش می دهد اخیراً معرفی شده است. از تیمب به روده ی آزتیدنیون از مهار کننده های جذب کلسترون تعلق دارد.   

 

 

متابولیسم آمنواسید به استیل کوآ

نویسنده:
12 سپتامبر 10

کار تحقیقی آقای ایمان رمضانی که فایل کامل ورد برای دانلود قرار داده شده است …

دانلود

متابولیسم اسیدهای چرب

نویسنده:
12 سپتامبر 10

کار تحقیقی خانم مهین صفری …

سنتز و تجزيه‌ي اسيدهاي چرب فرآيندهاي نسبتاً ساده‌اي هستند كه اساساً معكوس يكديگرند. در فرآيند تجزيه يك تركيب آليفاتيك به واحدهاي استيل فعال (استيل CoA) تبديل مي‌گردد كه به وسيله‌ي چرخه‌ي اسيد سيتريك نيز پردازش مي‌شود. اسيد چرب فعال اكسايش يافته و پيوندي دو گانه تشكيل مي‌گردد،‌جهت وارد كردن يك اكسيژن پيوند دو گانه هيدراته مي‌شود، الكل حاصل به كتون اكسايش مي‌يابد و سرانجام قسمت چهاركربني توسط كوآنزيم A شكسته شده استيل CoA و يك زنجيره‌ي اسيد چربي به وجود مي‌آيد كه به اندازه‌ي دو كربن كوتاه‌تر شده است. اگر تعداد اتم‌هاي كربن اسيد چرب زوج و اسيد چرب اشباع باشد فرآيند به سادگي تكرار مي‌شود تا به طور كامل به واحدهاي استيل تبديل گردد.

سنتز اسيدهاي چرب الزاماً عكوس اين فرآيند مي‌باشد. از آنجا كه نتيجة كار يك پلي‌مر است فرآيند با مونومرها در اين حالت با گروه آسيل (به عبارت ساده‌تر، يك واحد استيل) و واحدهاي مالونيل – آغاز مي‌گردد. واحد مالونيل با واحد استيل متراكم مي‌شود تا يك قطعة‌ چهار كربني ايجاد گردد. براي تشكيل زنجيره‌ي هيدروكربني مورد نياز گروه كربونيل بايد احيا شود. جهت رساندن گروه كربونيل به سطح گروه متيل به همراه تشكيل بوتيريل CoA اين قطعه احيا، دهيدراته و مجدداً احيا مي‌گردد كه دقيقاً عكس مسير تجزيه است. يك واحد مالونيل فعال ديگر نيز با واح بوتريل متراكم مي‌شود و فرآيند تا سنتز اسيد چرب C16 تكرار مي‌گردد.

تري آسيل گليسرول‌ها ذخاير بسيار تغليظ شده انرژي هستند

اسيدهاي چرب به عنوان اجزا فسفوليپيدها و گليكوليپيدها، تغيير دهنده‌هاي آبدوست پروتئين‌ها[1] مولكول‌هاي سوختي و هورمون‌ها و پيامبرهاي بين سلولي، از نظر فيزيولوژيك حائز اهميت مي‌باشند. اسيدهاي چرب به صورت تري آسيل گليسرول (چربي خنثي) در بافت چربي ذخيره مي‌شوند.

استفاده از اسيدهاي چرب به عنوان سوخت مستلزم سه مرحله از پردازش است

تري آسيل گليسرول‌ها توسط فعاليت هيدروليزي ليپازها كه تحت كنترل هورموني هستند ماده مي‌شوند. اسيدهاي چرب با تبديل به آسيل چرب CoA فعال مي‌شوند و توسط كارنيتين از غشا داخلي ميتوكندري عبور مي‌نمايند و در ماتريكس ميتوكندري توسط يك سري تكراري از چهار واكنش، تجزيه مي‌گردند:‌اكسايش توسط FAD، آبگيري، اكسايش توسط NAD+  و تيوليز توسط CoA NADH , FADH2. به وجود آمده در واكنش‌هاي اكسايشي الكترون‌هايشان را توسط زنيجره‌ي انتقال الكترون به O2 انتقال مي‌دهند، در حالي كه استيل CoA به وجود آمده در مرحله‌ي تيوليز به طور طبيعي بواسطه تركيب با اگزالواستات وارد چرخ‌ي اسيد سيتريك مي‌شود. پستانداران قادر به تبديل اسيدهاي چرب به گلوكز نمي‌باشند به دليل آنكه فاقد مسيري هستند كه به صورت خالص اگزلواستات، پيرووات و يا ساير حد واسطه‌هاي گلوكونئوژنيك را از استيل CoA به وجود آورند.

تجزيه برخي اسيدهاي چرب مستلزم مراحل اضافي است

تجزيه‌ي اسيدهاي چرب حاوي پيوندهاي دو گانه يا داراي تعداد اتم‌هاي كربن فرد مستلزم مراحل ديگري است. در اكسايش اسيدهاي چرب غير اشباع يك ايزومرازويك ردوكتاز مورد نياز مي‌باشد، در حالي كه پروپيونيل CoA حاصل از زنجيره‌هاي داراي تعداد اتم‌هاي كربن فرد براي تبديل به سوكسينيل CoA به يك آنزيم وابسته به ويتامين B12 نياز دارد.

اسيدهاي چرب طي مسيرهاي متفاوتي سنتز و تجزيه مي‌شوند

اسيدهاي چرب در سيتوزول توسط مسيري متفاوت از مسير -b اكسايش سنتز مي‌شوند. سنتز با كربوكسيله شدن استيل CoA به مالونيل CoA كه مرحله‌ي الزامي است، آغاز مي‌گردد. اين واكنش كه به كمك ATP پيش مي‌رود. توسط استيل CoA كربوكسيلاز، يك آنزيم بيوتين‌دار، كاتاليز مي‌گردد. در سنتز اسيدهاي چرب حد واسطه‌ها به پروتئين حامل آسيل متصل هستند. استيل ACP از استيل CoA و مالونيل ACP از مالونيل CoA توليد مي‌شود. استيل ACP و مالونيل ACP با هم متراكم شده استواستيل ACP ايجاد مي‌گردد، واكنشي كه بواسطه آزاد شدن CO2 از واحد مالونيل فعال شده پيش برده مي‌شود به دنبال آن، يك احيا، يك آبگيري و يك احياي ديگر انجام مي‌گيرد. در اين مراحل NADPH نقش اجيا كننده را ايفا مي‌كند. بدين ترتيب بوتيريل ACP براي دور دوم طويل شدن آماده مي‌گردد كه با اضافه شدن يك واحد دو كربنه از مالونيل ACP شروع مي‌شود. انجام هفت دور از طويل شدن باعث توليد پالميتويل ACP مي‌گردد كه به پالميتات هيدروليز مي‌شود. در موجودات عالي‌تر، آنزيم‌هايي كه سنتز اسيدهاي چرب را كاتاليز مي‌كنند به صورت يك كمپلكس آنزيمي چند كاره از طريق پيوندهاي كووالان در اتصال با يكديگر مي‌باشند. يك چرخه واكنشي مبتني برتشكيل و تجزيه‌ي سيترات، گروه‌هاي استيل را از ميتوكندري به سيتوزول انتقال مي‌هد. با انتقال اكي والان‌هاي احيايي از ميتوكندري توسط حامل رفت و برگشتي مالات – پيروات و مسير پنتوز فسفات،NADPH مورد نياز براي سنتز توليد مي‌گردد.

استيل كوآنزيم كربوكسيلاز نقشي كليدي را در كنترل متابوليسم اسيدهاي چرب ايفا مي‌كند.

سنتز و تجزيه اسيدهاي چرب به صورت متقابل تنظيم مي‌گردد به طوريي كه هر دو به طور همزمان فعال نيستند. اسيتل CoA كربوكسيلاز، جايگاه تنظيمي اصلي، توسط انسولين تحريك و بوسيله گلوكاگون و اپي نفرين مهار مي‌گردد. اين اثرات هورموني به واسطه‌ي تغييرات مقادير حالت دفسفريله فعال و فسفريله‌ي غير فعال آنزيم كربوكسيلاز صورت مي‌گيرد. سيترات كه علامت فراواني واحدهاي ساختار و انرژي است، به طور آلوستريكي كربوكسيلاز را تحريك مي‌نمايد. گلوكاگون و اپي نفرين با فعال كردن ليپاز شكسته شدن تري آسيل گليسرول‌ها را تحريك مي‌كنند. در مقابل، انسولين ليپوليز را مهار مي‌كند. در مواقع فراواني انرژي به دليل مهار كارنيتن آسيل ترانسفراز I توسط مالونيل CoA آسيل چرب CoA‌ها وارد ماتريكس ميتوكندري نمي‌شوند.

اختلالات متابولیسم چربی ها

2 ژوئن 10

براي تشخيص هيپرتري گليسيريدمي بايد سطح تري گليسيريد پلاسما در زمان ناشتا اندازه گيري شود. از آنجا که شواهد قطعي ارتباط بين هيپرتري گليسيريدمي و  CHDناکافي است، غلظت پلاسمايي بيشتر از %۹۰ يا ۹۵% براي سن و جنس در تشخيص هيپرتريگليسيريدمي به کارميرود. گاهي سطح بالاتر ازmg/dl 150 ـ ۱۳۰ تريگليسيريد همراه با سطح پايين HDL کلسترول و سطح بالاي  LDLکلسترول متراکم و کوچک مشاهده شده است و در چند بتاآناليز سطح بالاي تري گليسيريد سرم را يک عامل خطر مستقل CHD شناخته اند.

تا زماني که سطح پلاسماي تريگليسيريد کمتر از mmol/l5/4 يا کمتر از mg/dl400 است. پلاسما رنگ شفاف دارد، ولي اگر تريگليسيريد بيش از مقدار فوق باشد و ذرات VLDL و يا شيلوميکرون بزرگتر شوند پلاسما کدر خواهدشد.

وجود شيلوميکرون موجب شناورشدن يک لايه کرميرنگ روي سطح پلاسمايي که چند ساعت در يخچال نگهداري شده ميشود. تاندون گزانتوما و گزانتلاسما با هيپرتريگليسيريدمي تنها ديده نميشود. اما اگر تريگليسيريد از mmol/l5/11)بيش از mg/dl1000( بيشتر شود، پاپولهاي کوچک قرمزنارنجي به نام گزانتوم ااراپتيو  روي بدن و اندامها ظاهرميشود.

رسوب ليپيد در رتين

در اين سطح از تريگليسيريد عروق رتين زردنارنجي ميشوند ليپميا رتيناليس  و پانکراتيت خطر عمدهاي استmg/dl)1000) که افراد مبتلا را تهديد مي کند.

افزايش تريگليسيريد پلاسما همراه با افزايش سنتز و ترشح VLDLـتريگليسيريد توسط کبد است. سنتز تريگليسيريد به وسيله کبد، از طريق دسترسي به اسيدهاي چرب، تعادل انرژي(سطح ذخيره گليکوژن در کبد) و وضعيت هورمونها(تعادل بين انسولين و گلوکاگون) تنظيم ميشود. چاقي، مصرف زياد شکر و قند، چربي اشباع، کم تحرکي، مصرف الکل و مقاومت به انسولين معمولا با هيپرتريگليسيريدمي همراه است. در اغلب موارد اشاره شده افزايش جريان اسيدهاي چرب از بافتهاي چربي به کبد موجب سنتز و ترشح  VLDLميشود. افزايش شديد سطح VLDL تري گليسيريد(بيش از mmol/l5/11 )يا بيش از mg/dl1000)  LPLرا اشباع مي کند و کمبود اکتسابي  LPLحتي در غياب اختلال ژنتيکي در طول دوره بعد از غذا ايجادميگردد. با اضافه شدن شيلوميکرون به گردش خون سطح تريگليسيريد پلاسما افزايش مييابد.

هيپرتري گليسيريدمي ارثي

اين اختلال ژنتيکي اتوزمال غالب است. در اين اختلال کاهش کاتابوليسم ليپوپروتئينهاي مملو از تريگليسيريد همراه با افزايش توليد VLDL ديـدهميشـود. افـزايـش سـطح پـلاسـمـايـي تـريگليسيريد نـاشتـا از mmol/l5/8 ـ ۳/۲ يا mg/dl750 ـ ۲۰۰ معمولا همراه با سطح افزايش يافته VLDLـ تريگليسيريد است. وقتي سطح  VLDLتريگليسيريد بهشدت افزايش مييابد، حتي بعد از ۱۴ ساعت ناشتا ميتوان شيلوميکرون تريگليسيريد را در پلاسما اندازه گيري کرد. پيگيري ۲۰ ساله افراد با سابقه هيپرتريگليسيريدمي ارثي نشان ميدهد که اين اختلال موجب افزايش متوسط خطر بيماري عروق کرونر ميشود.

کمبود ارثي ليپوپروتئين ليپاز

اين اختلال اتوزمال مغلوب است و در آن ليپوپروتئين ليپاز به شدت کاهش مييابد و به افزايش شديد شيلوميکرون در پلاسما منجر مي شود. اين بيماري در شيرخوارگي تظاهر ميکند. تظاهرات آن پانکراتيت، گزانتوما اراپتيو، هپاتومگالي و اسپلنومگالي و ورود تعداد زيادي سلولهاي داراي حباب و کف سلولfoam  در مغز استخوان است. اگر سطح تريگليسيريد بيش از mg/dl1000 باشد، ضايعه ليپوميا رتيناليس اتفاق ميافتد. اين اختلال را ميتوان با يافتن لايه هاي کرميرنگ شيلوميکرون در سطح پلاسما تشخيص داد. اگر بعد از تجويز هپارين LPL افزايشنيافت تشخيص اين بيماري تأييد ميشود.

بيشتر افرادي که هيپرتريگليسيريدمي متوسط دارند(mg/dl500 ـ )۲۵۰  LPLنيز طبيعي است. جهش هتروزيگوت ژن LPL در ۱۰% ـ ۵% افرادي که هيپرتريگليسيريدمي دارند ديده مي شود. فعاليت LPL در ۵۰% ـ ۲۰% اين افراد کاهش مييابد. در افراد با ديابت کنترل نشده، باردار، چاق و کساني که مصرف زياد الکل دارند و يا استروژن مصرف ميکنند و هتروزيگوت هستند، هيپرتريگليسيريدمي شديد مشاهده ميشود.

کمبود آپوپروتئين :CII اين اختلال اتوزمال غالب است و موجب اختلال عملکرد  LPLميشود. تظاهرات باليني ميتواند پانکراتيت، مغز استخوان حاوي سلولهاي foam، اسپلنومگالي و هپاتومگالي باشد. اين اختلال موجب آسيب هيدروليز شيلوميکرون و VLDL به تنهايي يا با يکديگر مي شود و ليپوپروتئين در خون افزايش مييابد. تشخيص در کودکي يا بالغين با حملات مکرر پانکراتيت با تأييد فقدان apo CII ميسر است. با استفاده از ژل الکتروفورز و تزريق پلاسما حاوي مقدار زيادي apo CII به افراد مبتلا و مشاهده کاهش چشمگير تريگليسيريد تشخيص تأييد ميشود. مقدار  CIIدر افراد هتروزيگوت ۵۰% مقدار طبيعي است. مقدار تريگليسيريد در اين افراد مختصري افزايش مييابد و غالبآ بدون علامت هستند. چربي رژيم اين افراد بايد در تمام عمر محدودباشد.

ليپوپروتئين (a): اين ليپوپروتئين حاوي ذرات  LDLو apo B100 است. اين مجموعه با يک اتصال ديسولفيدي به  apo (a)متصل مي شود. apo (a) زنجيره متغير پروتئيني است که قسمت پاياني آن مشابه پلاسمينوژن است. عمل ليپوپروتئين (a) ناشناخته است، اما به دليل تشابه آن به پلاسمينوژن ممکن است فيبرينوليز را از طريق رقابت با پلاسمينوژن براي اتصال بر سطح اندوتليال مهارکند و درنتيجه تشکيل ترومبوز تسريع شود.

سطح کاهش يافته HDL کلسترول

HDL کلسترول کمتر از mmol/l9/5(که از mg/dl35) در مردها و کمتر از mmol/l2/1(کمتر از mg/dl45 ـ ۴۰) در زنها به عنوان سطح پايين HDL کلسترول تعيين شدهاست. غلظت پايين  HDLکلسترول معمولا همراه با هيپرتريگليسيريدمي است. در HDL پايين، پلاسما شفاف است، مگر اينکه همراه با هيپرتريگليسيريد ميباشد. در فرم اوليه هيپوآلفاليپوپروتئينمي سطح HDL به شدت پايين است، ولي سطح تريگليسيريد طبيعي است. معمولا اين افراد در گذشته هيپرتريگليسيريدمي داشته اند يا يکي از اعضاي درجه يک خانواده خيلي چاق است. ممکن است علاوه بر HDL پايين سطح تريگليسيريد بالا باشد.

علل ثانويه هيپرليپوپروتئينمي

ديابت شيرين(DM)

ديابت از طرق مختلف ممکناست بر متابوليسم ليپيد و ليپوپروتئين تأثيربگذارد. در ديابت نوع ۱، اگر بيماري با انسولين کنترل شود سطح ليپيدهاي پلاسما طبيعي خواهدبود؛ اما در کتواسيدوز هيپرتريگليسيريدمي به دليل افزايش VLDL و شيلوميکرون به وجودمي آيد. علت اين اختلال توليد زياد VLDL و کاهش LPL ثانويه به کمبود انسولين است.

در ديابت نوع ۲ مقاومت به انسولين و چاقي باعث هيپرتريگليسيريدمي خفيف تا متوسط و سطح پايين HDL کلسترول ميشوند. در اين نوع ديابت افزايش توليد LDL کلسترول وجوددارد. اگرچه ممکناست LDL کلسترول در افراد مبتلا به ديابت طبيعي باشد، اما LDL متراکم و کوچک که بيشتر از ديگر انواع  LDLآتروژن است در ديابت نوع ۲ بيشتر ديدهميشود. درمان دارويي و کاهش وزن ممکن است به اصلاح اختلال چربيهاي خون کمک کند. در اين بيماران درمان اختلال چربيهاي خون نبايد به تأخير بيفتد. اگر فرد مبتلا به ديابت CHD نيز دارد بايد سطح LDL به کمتر از mg/dl100 کاهش داده شود.

هيپوتيروييدي

اين بيماري ۲% علت هيپرليپيدمي است و سطح توليد  LDLبالاميرود(حتي در فرمهاي تحت باليني)، اگر چاقي نيز وجودداشته باشد؛ هيپرتريگليسيريدمي نيز ديدهميشود. در اين بيماري سطح HDL کلسترول زياد ميشود که احتمالا به دليل کاهش فعاليت HTGL است. با درمان هيپوتيروييدي اختلالهاي چربي پلاسما برطرف ميشود.

بيماريهاي کليه

در اين دسته از بيماريها، اختلال چربيها وسيع است. در سندرم نفروتيک سطح پلاسمايي LDL ، VLDL يا هر دو بالاست. شدت اختلال چربيهاي خون بستگي به شدت هيپوپروتئينمي دارد. نارسايي کليه با هيپرتريگليسيريدمي و کاهش سطح HDL همراه است.

الکل

با مصرف الکل سطح NADH در کبد زياد ميشود، و به دنبال آن اسيدهاي چرب آزاد مي شوند و تريگليسيريد تشکيل ميشود. مصرف مقدار متوسط الکل سطح VLDL را زياد مي کند(سطح افزايش به مقدار پايه VLDL بستگي دارد). هيپرتريگليسيريدمي شديد و پانکراتيت در زمينههاي ژنتيکي و مصرف زياد الکل اتفاقميافتد. الکل ساخت apo A1 را نيز تحريکميکند و CETP را مهارمينمايد و به همين دليل در اين افراد هيپرتريگليسيريدمي با سطح طبيعي يا افزايش يافته HDL همراه خواهدبود.

بيماريهاي کبدي

سيروز اوليه و انسداد مجاري صفراوي خارج کبدي به هيپرکلسترولمي و افزايش سطح فسفوليپيدهاي سرم مي انجامد که با افزايش ليپوپروتئينهاي ناهنجار و LDL همراه هستند. آسيب شديد کبد به کاهش کلسترول و  TGميانجامد. هپاتيت حاد سطح بالاي VLDL و اختلال در تشکيل  LCATايجاد ميکند.

ايدز

درمانهاي مهارکننده با سندرمهاي متابوليک عمومي همراه است که شامل هيپرتريگليسيريدمي تغيير در توزيع چربيها و ديابت نوع ۲ است.

چربي هاي رژيم غذايي و ليپوپروتئين هاي خون

مطالعات متابوليک بر روي انسان اطلاعات خوبي را درباره اثرات اسيدهاي چرب بر ليپيدهاي خون وليپو پروتئين ها ارائه داده است.نمي توان اسيدهاي چرب را به راحتي به انواع پائين آورنده کلسترول يا بالا برنده کلسترول تقسيم کرد.دريافت مقدار اضافي اسيدهاي چرب غذايي باعث حذف يک سري ترکيبات غذايي انرژي زا ديگر ويا در نهايت باعث افزايش وزن مي‌شود.بنابرين اثرات يک مقدار معين اسيد چرب را نسبت به مقدار مشابهي از انرژي حاصل از يک رژيم غذايي ديگر که به عنوان مرجع ارائه مي‌شود در نظرمي گريرند.اسيد استئاريک معمولا تاثيري در بالا بردن غلظت کلسترول تام و غلظت کلسترول ldl ندارد و به عنوان اسيد چرب خنثي در نظر گرفته مي‌شود.در صورتيکه اسيدهايلوريک ميريستيکوپالميتيک اسيدهاي چربي هستند که بالا برنده کلسترول چربي اشباع شده را بر عهده دارند.بعضي از محققان دريافته اند که اسيد پالميتيک موجود در روغن هسته خرما باعث افزايش کلسترول تام و همچنين کلسترول ldl نمي‌شود اما در يک سري از مطالعات کنترل شده ديگر مشاهده شده است که چربي هاي سرشار از اسيد پالميتيک به طور واضحي غلظت کلسترول ldl را افزايش مي‌دهد. اسيد ميريستيک کلسترول خون را بيشتر از اسيد لوريک و اسيد پالميتيک افزايش مي‌دهد.لذا در کارهاي عملي اين سه اسيد چرب بالا برنده کلسترول را در يک گروه قرار مي‌دهند.هر چند که اسيد استئاريک موجب افزايش کلسترول تام و همچنين کلسترول ldl نمي‌شود ولي شواهدي موجود است که نشان مي‌دهد اين اسيد چرب غلظت hdl را کاهش مي‌دهد و بنابرين اثر مطلوبي بر الگوي ليپوپروتئين خون ندارد.

تبدیل آمینواسیدها به استیل کوآ ها

27 می 10

کاتابولیسم اسکلت کربنی اسیدهای آمینه

اسکلت کربنی اسیدهای آمینه می‌تواند به کربوهیدرات‌ها و چربی‌ها تبدیل گردد. به اسیدهای آمینه‌ای که به استیل کوآ و استواستیل کوآ تبدیل شوند، کتوژنیک گفته می‌شود. در مقابل به اسیدهای آمینه‌ای که به پیروات، - کتوگلوتارات، سوکسینیل کوآ، فومارات و اگزالواستات تبدیل می‌شوند، گلوکوژنیک اتلاق می‌گردد. دو اسید آمینه لوسین و لیزین فقط کتوژنیک هستند. چهار اسید آمینه ایزولوسین، فنیل آلانین، تریپتوفان و تیروزین توانایی تبدیل شدن به گلوکز و استیل کوآ یا استواستیل کوآ را دارند که به آنها کتوژنیک و گلوکوژنیک می‌گویند.

اسیدهای آمینه از راه‌های مختلف می‌توانند وارد مسیرهای سنتز گلوکز یا چربی‌ها شوند. حذف شدن نیتروژن عامل آمین معمولاً اولین واکنش کاتابولیک است. در اثر این ترانس آمیناسیون ترکیبات واسطی ایجاد می‌شوند که می‌توانند مسیرهای متابولیسمی مختلفی را طی کنند.

آسپاراژین و اسید آسپارتیک: آسپاراژین و اسید آسپارتیک در اثر ترانس آمیناسیون تولید اگزالواستات می‌کنند. اگزالواستات از مواد واسط در چرخه کربس و مسیر گلوکونئوژنز است، به همین سبب این دو اسید آمینه می‌توانند در پایان به گلوکز تبدیل شوند.

گلوتامین و اسید گلوتامیک: مسیر کاتابولیسم گلوتامین و اسید گلوتامیک تا حد زیادی مشابه مسیر آسپاراژین و اسید آسپارتیک می‌باشد با این تفاوت که در این مسیر به جای اگزالواستات، آلفا- کتوگلوتارات تولید می‌شود. ماده اخیر از مواد اخیر از مواد واسط در چرخه کربس بوده و به همین سبب این دو اسید آمینه توانایی تبدیل شدن به گلوکز را دارند.

پرولین: پرولین جزء اسیدهای آمینه‌ای است که مستقیماً ترانس آمینه نمی‌گردد. این اسید آمینه ابتدا به دهیدروپرولین تبدیل می‌شود که پس از چند واکنش آنزیمی به گلوتامات و آلفا- کتوگلوتارات تبدیل می‌شود. به همین دلیل پرولین در خانواده اسیدهای آمینه گلوکوژنیک طبقه‌بندی می‌گردد.

آرژینین: آرژینین تحت اثر آنزیم آرژیناز ابتدا به اسید آمینه اورنیتین تبدیل می‌گردد. اورنیتین در اثر ترانس آمیناسیون به گلوتامات- گاما- سمی آلدئید تبدیل می‌شود. ادامه مسیر مشابه روندی است که در کاتابولیسم پرولین رخ می‌دهد.

هیستیدین: در اثر دآمیناسیون هیستیدین ماده‌ای به نام اوروکانات تشکیل می‌گردد. این ماده پس از طی چند واکنش آنزیمی ابتدا به گلوتامات سپس به آلفا- کتوگلوتارات تبدیل می‌شود. در مسیر کاتابولیسم هیستیدین ماده‌ای به نامN - فورمیمینوگلوتامات (figlu) تولید می‌شود. در صورتی که بدن با کمبود اسیدفولیک مواجه شود، میزان دفع این ماده از طریق ادرار افزایش می‌یابد.

سرین: سرین عمدتاً توسط آنزیم سرین هیدروکسی متیل ترانسفراز به گلیسین تجزیه می‌گردد.

گلیسین نیز به طور عمده در یک مسیر غیرقابل برگشت توسط مجموعه گلیسین سنتتاز شکسته می‌گردد.

همچنین سرین توسط آنزیم سرین دهیدراتاز می‌تواند به پیروات تبدیل شود.

سیستئین: سیستئین از دو مسیر کاتابولیزه می‌شود. محصول نهایی در هر دو مسیر پیروات است.

الف) مسیر اکسیداتیو مستقیم:

ب) مسیر ترانس آمیناسیون

سیستین در پستانداران اغلب توسط آنزیم سیستئین ردوکتاز به سیستئین تبدیل شده و سیستئین نیز طی یکی از روندهای فوق کاتابولیزه می‌گردد.

ترئونین: ترئونین توسط آنزیم آدولاز به استالدئید و گلیسین شکسته می‌شود. گلیسین می‌تواند از طریق سرین در پایان به پیروات تبدیل شود. همچنین استالدئید در انتها به استیل کوآنزیم A تبدیل می‌گردد. به همین دلیل ترئونین جزء اسیدهای آمینه گلوکوژنیک طبقه‌بندی می‌شود، زیرا توانایی تبدیل شدن به پیروات و استیل کوآنزیم A را دارد.

تیروزین: در بین اسیدهای آمینه کاتابولیسم تیروزین یکی از پیچیده‌ترین روندهای کاتابولیک است. در طول این مسیر اختلالات آنزیمی زیادی به چشم می‌خورد. تیروزینمی و آلکاپتونوری از شایعترین این اختلالات هستند.

فنیل آلانین: در شرایط طبیعی مهمترین مسیر متابولیسمی فنیل آلانین از طریق تبدیل شدن به تیروزین است. در بیماری فنیل کتونوری (PKU) به علت نقص آنزیم فنیل آلانین هیدروکسیلاز این مسیر مسدود شده و راه‌های جانبی فعال‌تر می‌گردند.

لیزین: لیزین جزء اسیدهای آمینه‌ای است که ازت‌های آن در ترانس آمیناسیون شرکت نمی‌کنند. لیزین پس از طی چندین واکنش آنزیمی در انتها به گلوتاریل کوآنزیم A تبدیل می‌شود که این ماده نیز پس از چند واکنش به و تجزیه می‌شود.

تریپتوفان: مسیر کاتابولیسم تریپتوفان از برخی جهات شبیه مسیر کاتابولیسم لیزین می‌باشد. اولین آنزیم طی روند کاتابولیسم تریپتوفان آنزیم تریپتوفان اکسیژناز یا تریپتوفان پیرولاز است. نقص این آنزیم سبب بیماری هارت ناپ می‌گردد. محصول نهایی کاتابولیسم تریپتوفان نیز و است.

متیونین و اسیدهای آمینه شاخه‌دار: سوکسینیل کوآنزیم A محصول نهایی مهم کاتابولیسم متیونین، ایزولوسین و والین می‌باشد. سوکسینیل کوآنزیم A از مواد واسط در چرخه کربس است. به همین دلیل این اسیدهای آمینه توانایی تبدیل شدن به گلوکز را دارند. از بین اسیدهای آمینه شاخه‌دار لوسین در انتها به بتا ـ هیدروکسی بتا ـ متیل گلوتاریل کوآنزیم A (HMG-CoA) تبدیل می‌شود. HMG-CoA ماده واسط در سنتز کلسترول و اجسام کتونی است. به همین علت لوسین اسید آمینه‌ای است که فقط کتوژنیک می‌باشد.

اختلال در کاتابولیسم اسیدهای آمینه شاخه‌دار سبب بیماری شربت‌افرا (Maple Syrup) می‌گردد. بوی ادرار این افراد شبیه بوی شیره درخت افرا می‌شود.

متیونین همچنین می‌تواند به کمک ATP، S- آدنوزیل متیونین (SAM) را تولید کند که مهمترین دهنده ریشه متیل در بدن است.

هوموسیستئین: این اسید آمینه در ساختمان پروتئین‌ها به کار نرفته است و از متابولیسم متیونین حاصل می‌گردد. در طبقه‌بندی اسیدهای آمینه جزء اسیدهای آمینه گوگرددار تقسیم‌بندی می‌شود.

در مسیر متابولیسم متیونین ـ هوموسیستئین علاوه بر آنزیم‌های فوق به آنزیم متیل تتراهیدروفولات ردوکتاز نیز نیاز می‌باشد. ویتامین ، اسیدفولیک و در این مسیر نقش کوآنزیمی دارند.

افزایش هوموسیستئین می‌تواند علت ارثی یا اکتسابی داشته باشد. نقص آنزیمی به ویژه آنزیم‌های سیستاتیونین سنتتاز و متیل تتراهیدروفولات ردوکتاز از علل ارثی افزایش هوموسیستئین خون است. کمبود ویتامین‌های ، و اسیدفولیک از عوامل اکتسابی افزایش هوموسیستئین خون می‌باشند.

نیتریک اکسید (NO): NO ملکولی با خواص منحصر به فرد است. این مولکول به راحتی از غشاء عبور می‌کند و اعمال گوناگونی را در بدن انجام می‌دهد. NO در بدن از اسید آمینه L- آرژینین حاصل می‌گردد. یکی از مهمترین نقش‌های نیتریک اکسید عمل انبساط عروق (وازودیلاتوری) است.

دکربوکسیلاسیون اسیدهای آمینه

از دکربوکسیلاسیون اسیدهای آمینه، آمین‌هایی با اعمال تخصص یافته حاصل می‌گردند. کوآنزیم تمام آنزیم‌های دکربوکسیلاسین اسیدهای آمینه فسفات پیریدوکسال (شکل فعال ویتامین ) است. در اینجا تعدادی از مهمترین محصولات حاصل از دکربوکسیلاسیون اسیدهای آمینه را مرور می‌کنیم.

دکربوکسیلاسیون اسید آسپارتیک: در میکروارگانیسم‌ها بتا ـ آلانین از آلفا ـ دکربوکسیلاسیون اسیدآسپارتیک حاصل می‌گردد.

مسیرهای تجربه اسیدهای آمینه

مسیرهای کاتابولیسم اسیدهای آمینه، در مجموع، به طور طبیعی تنها 10% تا 15% تولید انرژی را در بدن انسان شامل می‌گردند؛ این مسیرها به اندازه گلیکولیز و اکسیداسیون اسیدهای چرب فعال نمی‌باشند. جریان این مسیرها نیز برحسب تعادل بین نیاز به اسیدهای آمینه در فرآیندهای بیوسنتتیک و موجود بودن یک اسید آمینه خاص، به میزان قابل توجهی متفاوت می‌باشد. 20 مسیر کاتابولیک تنها به پنج محصول ختم می‌شوند که تمامی آنها وارد چرخه اسید سیتریک می‌گردند. از اینجا به بعد، اسکلتهای کربنی ممکن است در گلوکونئوژنز یا کتوژنز شرکت نموده و یا به طور کامل به یا اکسیده گردند.

تمامی یا قسمتی از اسکلت کربنی ده اسید آمینه نهایتاً به استیل‌کوآ تجزیه می‌شوند. پنج اسید آمینه به - کتوگلوتارات، چهار اسید آمینه به سوکسینیل کوآ، دو اسید آمینه به فومارات و دو اسید آمینه به اگزالواستات تبدیل می‌گردند. مسیرهای خاص هر 20 اسید آمینه در اشکالی خلاصه شده‌اند و هر کدام از آنها در یک نقطه ورودی اختصاصی وارد چرخه اسید سیتریک می‌شوند. در این دیاگرامها، اتم‌های کربن ورودی به چرخه اسید سیتریک، نشان داده شده‌اند. توجه نمایید که تعدادی از اسیدهای آمینه بیش از یک بار نمایش داده شده‌اند که سرنوشت‌های مختلف قسمت‌های متفاوت اسکلت کربنی آنها را منعکس می‌نماید. به جای بررسی هر مرحله از هر مسیر کاتابولیسم اسیدهای آمینه، بعضی از واکنشهای آنزیمی که از نظر مکانیسم و اهمیت پزشکی ذکر آنها ارزش دارد، به طور خاص مورد برسی قرار می‌گیرند.

بسیاری از کوفکتورهای آنزیمی، نقش‌های مهمی را در کاتابولیسم اسیدهای آمینه ایفاء می‌نمایند.

انواع مختلفی از نوآرایی‌های شیمیایی جالب توجه در مسیرهای کاتابولیک اسیدهای آمینه رخ می‌دهد. شروع بحث با مسیرهایی مفید خواهد بود که کلاسهایی از واکنشها را نشان می‌دهند که تکرار شده و نقش کوفکتورهای آنزیمی خود را معرفی می‌نمایند. تاکنون یک کلاس مهم، یعنی واکنشهای ترانس‌آمیناسیون نیازمند پیریدوکسال فسفات، را مورد توجه قرار داده‌ایم. نوع معمول دیگری از واکنشها در کاتابولیم اسیدهای آمینه، شامل انتقالات یک کربنه می‌باشد که به کمک یکی از کوفکتورهای بیوتین، تتراهیدروفولات و S- آدنوزیل متیونین به انجام می‌رسند. این کوفکتورها، گروه‌های یک کربنه را با وضعیتهای مختلف اکسیداسیون منتقل می‌نمایند: بیوتین کربن را در اکسیده‌ترین حالت، یعنی ، منتقل می‌نماید. تتراهیدروفولات گروه‌های یک کربنه را در حالات اکسیداسیون حد واسط و گاهی به صورت گروه‌های متیل انتقال می‌دهد؛ و S- آدنوزیل متیونین گروه‌های متیل، احیاء شده‌ترین وضعیت کربن، را انتقال می‌دهد. دو کوفکتور اخیر اهمیت خاصی در متابولیسم اسیدهای آمینه و نوکلئوتیدها دارند.

تتراهیدروفولات () از پترین استخلاف شده (5- متیل پترین)، پارا ـ آمینوبنزوات و قسمتهای گلوتامینی تشکیل شده است. این کوفکتور در باکتریها سنتز می‌گردد. شکل اکسیده این ترتیب، یعنی فولات، برای پستانداران به عنوان ویتامین مطرح بوده که طی دو مرحله توسط دی‌هیدروفولات ردوکتاز به تتراهیدروفولات تبدیل می‌گردد. گروه یک کربنه انتقالی، در هر کدام از سه حالات اکسیداسیون، به ازت 5 یا ازت 10 و یا هر دو، متصل می‌گردد. احیاء شده‌ترین شکل کوفکتور، یک گروه متیل را حمل نموده، شکل اکسیده‌تر حامل ی گروه متیلن بوده و اکسیده‌ترین حالت یک گروه متنیل، فرمیل و یا فورمیمینو را منتقل می‌نماید. اکثر اشکال تتراهیدروفولات قابل تبدیل به یکدیگر بوده و به عنوان دهنده‌های واحدهای یک کربنه در انواع مختلفی از واکنشهای متابولیکی شرکت می‌نمایند. منبع اصلی واحدهای یک کربنه برای تتراهیدروفولات، کربنی است که در هنگام تبدیل سرین به گلیسین برداشت شده و تولید ، متیلن تتراهیدروفولات می‌نمایند.

هر چند تتراهیدروفولات می‌تواند یک گروه متیل را بر روی ازت 5 خود حمل نماید، این پتانسیل انتقال گروه متیل برای اکثر واکنشهای بیوسنتتیک کافی نمی‌باشد. S- آدنوزیل متیونین (adoMet)، کوفکتور ترجیحی برای انتقالات بیولوژیکی گروه متیل می‌باشد. این کوفکتور از ATP و متیونین در حضور متیونین آدنوزیل ترانسفراز سنتز می‌گردد. این واکنش از این نظر غیرمعمول است که اتم سولفور نوکلئوفیل متیونین به کربن َ5 قسمت ریبوزی ATP، بجای یکی از اتمهای فسفر، حمله می‌نماید. در نتیجه، تری‌فسفات رها شده که بر روی آنزیم به Pi و PPi شکسته شده و خود PPi بعداً توسط پیروفسفاتاز معدنی تجزیه می‌گردد؛ از اینرو، طی این واکنش سه پیوند، شامل دو پیوند پرانرژی، شکسته می‌شود. تنها واکنش شناخته شده دیگر که طی آن تری‌فسفات از ATP جدا می‌گردد، در سنتز ویتامین رخ می‌دهد.

انتقال گروه متیل از S- آدنوزیل متیونین به یک گیرنده، همراه با تولید S- آدنوزیل هموسیستئین می‌باشد (مرحله2) که بعداً به هموسیستئین و آدنوزین تجزیه می‌گردد (مرحله 3). با انتقال یک گروه متیل به هموسیستئین در واکنشی با حضور متیونین سنتاز، متیونین مجدداً تولید می‌گردد (مرحله 4) و برای تکمیل یک چرخه متیل فعال شده، متیونین مجدداً به S- آدنوزیل متیونین تبدیل می‌شود.

یک شکل معمول متیونین سنتاز در باکتریها از متیل تتراهیدروفولات به عنوان دهنده متیل استفاده می‌نماید. شکل دیگر این آنزیم که در باکتریها و پستانداران وجود دارد، از متیل تتراهیدروفولات و یا متیل کوبالامین مشتق از ویتامین بهره می‌برد. این واکنش و نوآرایی L- متیل مالونیل کوآ به سوکسینیل کوآ، تنها واکنشهای شناخته شده وابسته به کوآنزیم در پستانداران می‌باشند. در کمبود ویتامین ، بعضی از علائم را می‌توان نه تنها با تجویز ، بلکه همچنین با فولات، تخفیف داد. گروه متیل کوبالامین از متیل تتراهیدروفولات مشتق می‌گردد. از آنجایی که واکنش تبدیل شکل ،  متیلن به شکل متیل تتراهیدروفولات غیرقابل برگشت می‌باشد، در صورت وجود کمبود کوآنزیم برای سنتز متیل کوبالامین، گیرنده دیگری برای گروه متیل متیل تتراهیدروفولات وجود نخواهد داشت و فولات‌های متابولیک به شکل بدام می‌افتند. پنهان شدن فولات به این شکل، ممکن است علت بعضی از علائم بیماری کم‌خونی کشنده ناشی از کمبود ویتامین باشد. هر چند نمی‌دانیم که آیا این تنها اثر کمبود ویتامین است.

تتراهیدروبیوپترین، کوفکتور دیگر متابولیسم اسیدهای آمینه، مشابه قسمت پترین تتراهیدروفولات بوده ولی در انتقالات یک کربنه شرکت نداشته و در واکنش‌های اکسیداسیون همکاری دارد. این نحوه عمل را در بحث تجزیه فنیل‌آلانین مورد توجه قرار خواهیم داد.

ده اسید آمینه به استیل‌کوآ تجزیه می‌گردند.

اسکلت کربنی ده اسید آمینه می‌توانند بعد از تولید استیل‌کوآ وارد چرخه اسید سیتریک شده و یا در سنتز اسیدهای چرب مورد استفاده قرار گیرند. پنج اسید آمینه از این ده مورد، از طریق پیروات به استیل‌کوآ تبدیل می‌گردند که می‌توانند در سنتز گلوکز نیز شرکت کنند. پنج اسید آمینه دیگر مستقیماً به استیل‌کوآ و یا به استواستیل کوآ تجزیه شده که بعداً به استیل‌کوآ تبدیل می‌شوند.

پنج اسید آمینه‌ای که به پیروات تبدیل می‌شوند، شامل آلانین، تریپتوفان، سیستئین، سرین و گلیسین می‌باشند. در بعضی از موجودات، ترئونین نیز به استیل‌کوآ تجزیه می‌شود؛ همانطور که بعداً شرح داده خواهد شد، ترئونین در انسان به سوکسینیل کوآ تجزیه می‌گردد. آلانین بدنبال ترانس آمیناسیون با - کتوگلوتارات، مستقیماً تولید پیروات نموده و شکسته شدن زنجیر جانبی تریپتوفان همراه با تولید آلانین و بنابراین پیروات می‌باشد. تبدیل سیستئین به پیروات طی دو مرحله، شامل برداشت اتم سولفور و ترانس آمیناسیون، صورت می‌پذیرد. سرین دهیدراتاز تبدیل سرین به پیروات را کاتالیز می‌نماید. هر دو گروه - هیدروکسیل و - آمینو سرین در این واکنش وابسته به پیریدوکسال فسفات، برداشت می‌گردد.

گلیسین دارای دو مسیر می‌باشد. در مسیر اصلی باکتریایی، گلیسین با افزودن یک گروه هیدروکسی متیل توسط آنزیم به سرین تبدیل می‌گردد. این واکنش توسط سرین هیدروکسی متیل ترانسفراز کاتالیز شده و نیاز به کوآنزیم‌های تتراهیدروفولات و پیریدوکسال فسفات دارد. در مسیر دوم که در حیوانات غالب است، گلیسین متحمل تجزیه اکسیداتیو به ، و یک گروه متیلن () می‌گردد. این واکنش که بسادگی قابل برگشت می‌باشد، توسط گلیسین سنتاز کاتالیز شده و نیاز به تتراهیدروفولات به عنوان گیرنده گروه متیلن دارد. در این مسیر تجزیه اکسیداتیو، دو اتم کربن گلیسین وارد چرخه اسید سیتریک نمی‌شوند. یک کربن به صورت از دست رفته و اتم کربن دیگر به گروه متیلن ، متیلن تتراهیدروفولات، یک دهنده گروه یک کربنه در بعضی مسیرهای بیوسنتتیک خاص، تبدیل می‌شود.

قسمتهایی از اسکلت کربنی شش اسید آمینه، شامل تریپتوفان، لیزین، فنیل آلانین، تیروزین، لوسین و ایزولوسین، تولید استیل‌کوآ یا استواستیل کوآ و یا هر دو را می‌نمایند؛ سپس ترکیب اخیر به استیل‌کوآ تبدیل می‌گردد. بعضی از مراحل نهایی موجود در مسیرهای تجزیه‌ای لوسین، لیزین و تریپتوفان مشابه اکسیداسیون اسیدهای چرب می‌باشد. مسیرهای تجزیه‌ای دو اسید آمینه از این شش مورد، نیاز به توجه خاص دارند.

تجزیه تریپتوفان، پیچیده‌ترین مسیر در کاتابولیسم اسیدهای آمینه در بافت‌های حیوانی می‌باشد؛ قسمتهایی از تریپتوفان (شش کربن از کل کربنهای آن)، طی دو مسیر متفاوت، یکی از طریق پیروات و دیگری از طریق استواستیل‌کوآ، تولید استیل‌کوآ می‌نمایند. بعضی از ترکیبات واسط موجود در کاتابولیسم این اسیدهای آمینه، پیش‌سازهایی برای سنتز بیومولکول‌های دیگر، شامل نیکوتینات به عنوان پیش‌ساز NAD و NADP در حیوانات، سروتونین به عنوان یک نوروترانسمیتر در مهره‌داران و اندول‌استات به عنوان یک فاکتور رشد در گیاهان، می‌باشند. جزئیات بعضی از این مسیرهای بیوسنتتیک در فصل 22 بیشتر شرح داده می‌شود.

بررسی تجزیه فنیل‌آلانین اهمیت دارد، زیرا همانطور که در قسمت پائین شرح داده می‌شود، نقص‌های ژنتیکی آنزیم‌های شرکت کننده در این مسیر منجر به بیماریهای متعدد ارثی در انسان می‌شوند. فنیل‌آلانین و تیروزین به عنوان محصول اکسیداسیون آن (هر دو 9 کربنه)، به دو قطعه تجزیه می‌شوند که هر دو می‌توانند وارد چرخه اسید سیتریک گردند: چهار اتم کربن به استواستات تبدیل شده که به استواستیل کوآ و بنابراین استیل کوا تبدیل می‌گردد و قطعه چهار کربنه دیگری به صورت فومارات آزاد می‌شود. بنابراین 8 کربن از 9 کربن این دو اسید آمینه وارد چرخه اسید سیتریک شده و کربن باقیمانده به صورت از دست می‌رود. فنیل آلانین، بعد از هیدروکسیلاسیون به تیروزین، به عنوان پیش ساز نورترانسمیتر دوپامین و هورمونهای نوراپی نفرین و اپی نفرین مترشحه از قسمت مرکزی غده فوق کلیوی، نیز عمل می‌نماید. ملانین، رنگدانه سیاه پوست و مو، نیز مشتقی از تیروزین می‌باشد.

آمینواسیدهای شا‌خه‌دار، استیل COA، استواستات یا پروفیونیل COA تولید می‌کنند.

تجزیه آمینواسیدهای شاخه‌دار بوسیله واکنشهایی انجام می‌شود که قبلاً در چرخه اسید سیتریک و اکسایش اسیدهای چرب با آنها آشنا شدیم. لوسین ترانس آمینه شده و به کتواسید معادل خود یعنی کتوایزو کاپروئات تبدیل می‌گردد. این کتواسید کمپلکس آنزیمی کتواسید دهیدروژناز مؤثر بر کتواسیدهای شاخه‌دار به طور اکسایشی به ایزو والریل COA دکربوکسیله می‌شود.

کتواسیدهای والین و ایزولوسین، دو آمینواسید دیگر با زنجیره آلیفاتیک شاخه‌دار، و نیز کتوبوتیرات مشتق شده از متیونین از سوبستراهای دیگر این آنزیم هستند. دکربوکسیله شدن اکسایشی این کتواسیدها، مشابه تبدیل پیرووات به استیل COA و کتوگلوتارات به سوکسینیل COA است. کتواسید دهیدروژناز مؤثر بر کتواسیدهای شاخه‌دار یک کمپلکس چند آنزیمی، همولوگ با پیرووات دهیدروژناز و کتوگلوتارات دهیدروژناز به شمار می‌آید. در حقیقت، اجزاء این آنزیمها که شکل اکسایش یافته لیپوآمید را باز تولید می‌کنند، یکسان هستند.

ایزووالریل COA مشتق شده از لوسین، دهیدروژنه شده تا متیل کروتونیل COA تولید گردد. این عمل اکسایش، به وسیله آنزیم ایزووالریل COA دهیدروژناز کاتالیز می‌شود. پذیرنده هیدروژن نظیر واکنش مشابه در اکسایش اسیدهای چرب که بوسیله استیل COA دهیدروژناز کاتالیز می‌گردد، FAD است. سپس متیل گلوتاکونیل COA از طریق کربوکسیله شدن متیل کروتونیل COA و یا هزینه هیدرولیزیک مولکول ATP تشکیل می‌گردد. همانطوریکه انتظار می‌رود، مکانیسم کربوکسیله کردن توسط متیل کروتونیل COA کربوکسیلاز شبیه مکانیسم پیرووات کربوکسیلاز و استیل COA کربوکسیلاز می‌باشد.

سپس متیل گلوتاکونیل COA جهت تشکیل 3- هیدروکسی 3- متیل گلوتاریل COA هیدراته می‌گردد که این متابولیت به استیل COA و استواستات سکسته می‌شود. این واکنش قبلاً در ارتباط با تشکیل اجسام کتونی از اسیدهای چرب مورد بحث قرار گرفته است.

مسیرهای تجزیه‌ای والین و ایزولوسین شبیه مسیر تجزیه لوسین می‌باشد. بعد از ترانس آمینه شدن و دکربوکسیله شدن اکسایشی جهت تشکیل مشتقات CoA، واکنشهای بعدی شبیه اکسایش اسیدهای چرب هستند. ایزولوسین، استیل CoA و پروپیونیل CoA ایجاد می‌کند در حالیکه والین و پروپیونیل CoA تولید می‌کند. تجزیه لوسین، والین و ایزولوسین، تأیید نکته‌ای است که قبلاً مورد تأکید قرار داده بودیم. تعداد واکنشهای موجود در متابولیسم زیاد است، اما انواع واکنشها نسبتاً کم است. تجزیه لوسین، والین و ایزولوسین توصیف جالب توجهی از سادگی و ظرافت اصول متابولیسم را فراهم می‌آورد.

نظر دهید
دیدگاه‌ها خاموش

اسفنگولیپیدها

27 می 10

مطلبی راجع به اسفنگولیپیدها از سیده آرزو افضل شهیدی …

اسفنگولیپیدها، مجموعه های لیپیدی هستند که ساختار هسته آنها به وسیله آمینو الکل بلند زنجیره اسفنگوزین1 تأمین می شود اسفنگوزین دارای 2 اتم کربن غیر مشابه است بیشترین غلظت اسفنگولیپیدها، در ماده سفید سیستم اعصاب مرکزی یافت شده است. اسفنگوزین از اسفنگانین (دی هیدرو اسفنگوزین)که خود از سرین و پالمیتوئیل ایجاد شده استف سنتز می شود. اسفنگوزین، پیش ساز سرامید است. (یک اسید چرب آمیدی مستق از اسفنگوزین) که ساختار مرکزی اسفنگولیپیدها را تامین می کند سرامید با عمل یک آنزیم سبکه آندوپلاسمی از دی هیدرواسفنگوزین و یک اسیل کوآی چرب بلند زنجیر، به وجود می آید سرامید یک جزء غشا سلولی نیست اما می توان گفت واسطه ای در سنتز و کاتابولیسم گلیکواسفنگولیپیدها و اسفنگومیلین محسوب می شود. اسفنگومیلین، ترکیب اصلی غشا سلول های بافت عصبی، یک فسفو لیپید است در فیزیولوژیک، خنثی می باشد. اسیدهای چرب معمولی که در اسفنگومیلین وجود دارند اغلب پالمیتیک اسید استئاریک اسید لینوسریک اسید ونورنیک اسید می باشند. . اسفنگومیلین در غشای میلین اغلب دارای لینگوسریک اسید و نرونیک اسید می باشد، در حالی که ماده خاکستری عموماً دارای استئاریک اسید است. ذخیره بیش از حد اسفنگومیلین در بیماری نیمن پیک ، زخ می دهد. کلاس های اساسی گیلکواسفنگولیپیدها عبارتند از: سربروزیدها، سولفاتیدها، گلوبوزیدها، و گانگلیوزیدها. سربروزیدها،سرامیدهای تک قندی هستند و معمولی ترین آنها، گالاکتوسربروزید و گلوکوسربروزیدها می باشند. بیشترین گالاکتوسربروزید در اشخاص سالم در مغز یافت شده است. در بیماری کراب مقادیری بالای گالاکتوسربروزید در ماده سفید رنگ ذخیره می شود و در بیماری کلودیستورفی گلوبوئید کمبود در گالاکتوسربروزید از ,با متصل می گردد. این سم،ترشح یون های کلرید را به لومن روده تحریک کرده و باعث اسهال ناشی از وبا می شودگانگلیوزیدها به سم های دیگری نیز، نظیر سیاه سرفه و ویروس های خاصی مثل آنفلونزا ممکن است متصل شوند. آنها ممکن است با تامین جایگاه های خاص تشخیصی در سطح سلول نقش اطلاعاتی در واکنش های بین سلولی بازی کنند چندین اختلال ذخیره چربی که تجمع گلیکواسفنگولیپیدهای محتوی سیالیک اسید را شامل می شود، وجود دارد. دو گانگلیوزید مهم که معمولاً درگیر این اختلالات هستند، (گانگلیوزیدوز ) و (بیماری تی- ساکس) می باشند. گانگلیوزیدوز ، یک بیماری اتوزومال مغلوب بوده و باعث آسیب عملکرد سایکوموتور، نارسایی مغزی، طحال و کبد و مرگ در نخستین سال های زندگی می شودگلیکواسفنگولیپیده، از طریق اندوسیتوز وارد سلول می شوند. تمام آنزیم هایی که برای فرآیند تجزیه ضرورت دارند در لیزوزوموجود دارند، لیزوزوم ها به وزیکول های اندوسیتوز شده جوش می خورند. آنزیم های لیزوزومی از طریق هیدرولیتیک و به شکل بازگشت ناپذیر سبب شکسه شدن پیوندهای خاص در گلیکواسفنگولیپیدها می شوند اسفنگولیپیدها در لیزوزوم های سلول های فاگوسیت کننده به ویژه سلول های کبدی یا ماکروفاژهای سیستم رتیکولواندوتلیال که به طور اولیه در کبد، طحال و مغز استخوان جا گرفته اند، تجزیه می شوند اصلی ترین سربروزیدها در مغز، گانگلیوزیدها می باشند و به ویژه در طول دوره کودکی، تخریب و بازسازی گانگلیوزیدها گسترده ا ست قسمت های مهم مسیرهای کاتابولیک در زیر خلاصه می شوند: 1) تمامی واکنش ها در لیزوزوم رخ می دهند. 2) آنزیم ها،هیدرولازند. 3) PH مطلوب این آنزیم ها در محدوده اسیدی است (5/5-5/3PH)4) بیشتر این آنزیم ها نسبتاً پایدارند و به صورت ایزوآنزیم می باشند 6) واسطه های نزدیک مسیر در یک مولکول قند، یک گروه سولفات با یک واحد اسید چرب، با هم تفاوت داشته و با جابجایی یک جزء مثل قند یا سولفات طی واکنش های برگشت پذیر شکل می گیرند. کاتابولیسم اسفنگولیپیدها به طور طبیعی آهسته پیش می رود و تمامی گلیکواسفنگولیپیدها و اسفنگومیلین،به اجزاء تشکیل دهنده خود تجزیه می شوند. در هر حال، وقتی فعالیت یکی از آنزیم های مسیر به طور قابل توجهی به علت اختلالات ژنتیکی کاهش یابد،سوبسترای آنزیم مورد نظر تجمع یافته و در لیزوزوم های بافت یعنی جایگاه مسیر کاتابولیسم اسفنگولیپیدها رسوب می کند. این اختلالات به اسفنگولیپیدوز معروفند. تظاهرات معمول بیماری های ذخیره لیپید عبارتند از: 1) معمولاً فقط تجمع اسفنگولیپیدها در ارگان های درگیر پیش می آید 2) قسمت سرامیدی به وسیله لیپید های ذخیره مختلف تقسیم شده است 3) طعت سنتز لیپیدهای ذخیره شده، طبیعی است 4) یک آنزیم کاتابولیک وجود ندارد و 5) نقص آنزیمی در تمام بافت ها اتفاق می افتد. تشخیص یک اسفنگولیپیدوز می تواند با بیوپسی بافت درگیر، که معمولاً مغز استخوان، کبد یا مغز است، و با توجه به زمینه های مرفولوژیک بر پایه تظاهرات ویژه ذخیره لیپید در بین لیزوزوم ها انجام می گیرد. سنجش فعالیت آنزیم تشخیص را تایید خواهد کرد. قسمت اعظم اسفنگولیپدها اتوزوم مغلوب بوده و بیماری فقط در حالت هموزیگوت با وجود نقص در هر دو آلل ایجاد می شود. سنجش آنزیمی می تواند به شناسایی ناقیلن یا هتروزیگوت ها کمک کند. در بیماری نیمن – پیک، آنزیم اسفنگومیلیناز دچار نقص است. بیماری تی – ساکس، شایع ترین شکل گانگلیوزیدز ، را می توان با استفاده از سوبسترای صناعی تشخیص داد. سلول های گانگلیون قشر مغزی در این اختلال کشنده، بلعیده شده و اغلب لیزوزوم ها دچار تراکم لیپید اسیدی گانگلیوزید می شوند.

سندرم Zellweger

12 می 10

مطلب ارسالی توسط آقای مصطفی اجتهادی فر، دانشجوی رشته علوم آزمایشگاهی

تاريخچه:

تاريخچه اختلالات پروكسي زومي ،(( cerebrohepatorenal syndrome of Zellweger را مي توان به چهار فاز تقسيم كرد.در طي اولين مرحله، از سال (1964-1972) جستجو و معين كردن پاتولوژي و حالات باليني سندروم زلوگر درحال انجام بود.

در سال (1973)سندرم زلوگر به خاطرغياب پروكسي زومها در هپاتوسيتها وسلولهاي اپيتليال توبولهاي كليوي كشف شد.با اين كشف مرحله دوم فاز سندرم زلوگر آغازشد. كه درسالهاي بعد منجر به كشف نقايص مختلف در عملكرد پروكسي زومي شد.

درطي سومين فاز كه درسال (1980) آغازشد، ديگر اختلالات پروكسيزومي كشف شدند ،كه از جمله آنها مي توان هايپركوليك اسيدميا ،آدرنو لوكو ديستروفي كشنده، ، Refsum’s diseaseرانام برد.

درطي سال(1986)etiology گونه هاي مختلف اختلالات پروكسي زومي بوسيله كامل شدن مطالعات تعریف وشناخته شد و به عنوان آغاز چهارمين مرحله تاريخ، اختلالات پروكسي زومي مشخص شد.(5)

این سندرم به افتخار(Hans Zellweger) که درسوئیس (1990-1909) متولدشد نامگذاری شد. او بعدها به آمریکا رفته وسالها در دانشگاه LOWAبود.(3)

سندرم   Zellweger(cerebrohepat  renal) چیست؟

سندرم Zellwegerیکی از چهار بیماری وابسته به وراثت است که اختلال تکامل حیات پروکسیزوم (PBD) نامیده می شود که بخشی از گروه بسیار بزرگ بیماریهایی است که به عنوان لوکودیستروفیز نامیده می شوند این بیماری ارثی بوده و به قسمتهایی از مغز آسیب رسانده و همچنین اثری بر متابولیسم بدن به خصوص قسمتهای خاصی درخون و بافت اندامها دارد . سندروم Zellweger شدیدترین حالت بیماری (PBD) است .

این بیماری در دوران بچگی ملایم تر است. بیماریهای(PBD) به وسیله نقص در ژنهایی که مسئول گسترش و تکامل مغز در قسمت ماده سفید موجود در بخش کورتکس مخی مغزوتشکیل میلین هستند٬ایجاد می شوند . بعد از تولد در همان ژنهای تولید کننده یا محدود کننده پروکسیزومها در ساختار سلولهایی که مواد سمی را در سلولهای کبدی، کلیوی ومغز می شکنند دچار نقص می شوند(1).

تجمعC38-C26پلی نوئیک اسیدها در بافت مغز توانایی اکسیداسیون اسیدهای چرب بلندزنجیر در پروکسی زوم را ازبین می برد و همچنین ازدست رفتن عملکرد پروکسی زومی وتخریب اسیدهای صفراوی ودیگرمحصولات لیپیدی رانشان می دهد.(2) در نتیجه در سندرم Zellwegerسطوح بالایی از آهن و مس در ساختار خون و بافتها هستند که دلیل مشخصات علامتی این بیماری می باشند. این علایم شامل بزرگ شدن کبد ، بدریختی صورت به عنوان مثال: پیشانی بلند ، تغییر شکل گوشها و اختلالات عصبی همانند عقب ماندگی ذهنی و تشنج می باشد . تعدادی از نوزادان ممکن است با گلوکوم و انحطاط شبکیه به دنیا بیایند و بعد شنوایی آنها دچار اختلال شود . یرقان و خونریزی معده  نیز ممکن است رخ دهد . (1)

نشانگان  Zellweger:

نوزادان تازه متولد مبتلا به نشانگان Zellweger با کاهش تونیسیته و ضعف تظاهر می یابند و دارای نشان ویژگیهای صورتی بدریخت ملایم شامل پیشانی برجسته و یک ملاج قدامی بزرگ (لکه نرم) هستند . نیز می توانند آب مروارید و یک کبد بزرگ داشته باشند آنها معمولاً دارای تشنج همراه با  پس رفت نموی و تکوینی بوده و معمولاً در یک سالگی می میرند.

بررسی ها می تواند کیستهای کلیوی وآهکی شدن غیر طبیعی در انتهای رشدی غضروفی استخوانهای بلند را آشکار کند.

در انواعی با شدت کمتر طیفی از شدت این نا هنجاری ، با تشخیصهای بالینی متفاوت وجود دارد تشخیص می تواند با افزایش مقادیر اسیدهای چرب زنجیره بلند پلاسمایی مورد تایید قرار گیرد . (4)

ژنPXR1  برروی کرموزوم12 قرار دارد که جهش در این ژن باعث ایجاد سندرم Zellwegerمی شود . این ژن Receptor هایی را در سطح پروکسیزوم – میکروبادیهای سلولها بخصوص کبد ،کلیه و مغز را تولید می کند . (5)

ژن نشانگان  Zellwegerیک پروتئین درگیر در گرد همایی پروکسیزوم را رمزدهی می کند . همراهی خطاهای مادرزادی متابولیسم با یک نشانگان بد ریخت غیر معمول است ‍. افزون بر نشانگان Zellweger  اخیراً معلوم شده است که نشانگان Smith-Lemli- Opilz با یک خطای مادرزادی در  بیوسنتز کلسترول ایجاد می شود . (4)

علائم  zellweger syndrome:

  1. از دست رفتن عملکردپروکسی زومی و تخریب اسیدهای صفراوی ودیگرمحصولات لیپیدی.
  2. سطوح بالایی از آهن و مس در ساختار خون و بافتها
  3. بزرگ شدن کبد ، بدریختی صورت به عنوان مثال: پیشانی بلند ، تغییر شکل گوشها و اختلالات عصبی همانند عقب ماندگی ذهنی و تشنج .
  4. ممكن است با گلوکوم و انحطاط شبکیه و آب مروارید به دنیا بیایند و بعد شنوایی آنها دچار اختلال شود .
  5. یرقان و خونریزی معده نیز ممکن است رخ دهد .
  6. کیستهای کلیوی وآهکی شدن غیر طبیعی در انتهای رشدی غضروفی استخوانهای بلند
  7. افزایش مقادیر اسیدهای چرب زنجیره بلند پلاسمایی (5)

نقش پروکسیزومها دراکسیداسیون اسیدهای چرب:

اگرچه اکسیداسیون عمده اسیدهای چرب درمیتوکندری صورت می گیرد اما یک بخش مهم آن درپروکسی زومهای کبد،کلیه ودیگربافتها نیزصورت می گیرد.پروکسی زومها یک دسته ازارگانلهای سلولی هستند که درتمام سلولهای هسته دار بدن یافت شده ومرفولوژی وخصوصیات شیمیایی متمایزی دارند.

پروکسی زومها درکبد حاوی آنزیمهای مورد نیاز برای β-اکسیداسیون می باشند.مسیر اکسیداسیون پروکسی زومی اسیدهای چرب پستانداران مشابه با گلی اکسیزوم در گیاهان می باشد.امادرسه مورد مهم از β-اکسیداسیون میتوکندریایی متمایز  میباشد:

a)   دهیدروژناسیون ابتدایی توسط یک سیستم اکسیداز انجام می شودکه از O2 استفاده کرده وH2O2 تولیدمی کندکه توسط کاتالازمصرف می شود. مراحل باقی مانده مشابه باسیستم β-اکسیداسیون میتوکندریایی میباشد.(6)

b)   عملکرد آسیل کوآدهیدروِژناز مثل تولید H2O2 بیشتراز FADH2.(7)

C    ) آنزیم های پروکسی زومی ومیتوکندریایی درخصوصیات و ویژگی شان متفاوت هستند و آنزیمهای پروکسی زومی             اسیدهای چرب بلندتر ازهشت کربن را ترجیح می دهند.اگر چه میتوکندری کبد موش اکسیداسیون کامل آسیل کواهای چرب  را به استیل کوآ انجام می دهد اما β-اکسیداسیون در پروکسی زومهای کبدی به بالاترازاکتانوئیل کوآ (C8)پیش نمی رود.

بنابراین پروکسی زومها اسیدهای چرب با زنجیره بلند را برای β-اکسیداسیون کامل درمیتوکندری کوتاه تر می کند.قابل توجه است که گلیتازونها(داروهای ضددیا بتی که از طریق کاهش مقاومت انسولین محیطی عمل می کنند)برای کاهش سطوح تری آسیل گلیسرولها در بیماران دیابتی استفاده شده و باعث افزایش در پروکسی زومها می شود(6).

پروکسی زومها همچنین در کاتابولیسم اسیدهای چرب زنجیره کوتاه نسبتاّ کارآمد هستند و همچنین محصولاتی همانند (hexanoyl) و (Octanoyl Carnitine) برای کاتابولیزه شدن در میتوکندری از این اندامک به خارج ارسال می شوند . پروکسی زومها دراکسید کردن محصولات α-w-اسیددی کربوکسیلازها،بوسیله میکروزومال و پروکسی زومالα-اکسیداسیون بسیار کارآمدترند .فرضیه ای وجود دارد که می گوید: (پروکسی زومها در تولیداستیل کوآ برای واکنشهای آنابولیک درطی موقعیتهای پرانرژی نقش دارند.»این نقش زمانی است که باید جلوی β-اکسیداسیون میتوکندریایی گرفته شود) (7).

واکنشهای پروکسی زومی دیگرشامل کوتاه کردن زنجیره دی کربوکسیلیک اسیدها، تبدیل کلسترول به اسیدهای صفراوی وتشکیل لیپیدهای اتری می باشد.به دلیل این نقشهای متابولیکی متنوع تعجب آور نیست که فقدان مادرزادی پروکسیزومهای فعال که ناشی از یک نقص ارثی به نام  Zellweger  syndrome است،چنین اثرات مخربی داشته باشد.(6)

چگونگی تشخیص بیماری سندرم Zellweger :

تشخيص پيش ازتولد سندرم زلوگردر هفته دهم بارداري كه احتمال بروز بيماري وجود دارد انجام مي شود.دراين روش سلولهاي مايع آمنيوتيك يا فيبروبلاستها كه دربيوپسي بدست آمده اندكشت داده مي شوندوروي آنها آزمايش ميزان فعاليت acyl CoA انجام مي شود.در هفته هفتم اين آزمايشها حالت غيرطبيعي را نشان می دهند.در بچه هاي طبيعي در ادامه هفته هفتم شرايط طبيعي خواهدشد.اگرچه درسلولهاي مايع آمنيوتيك گرفته شده ازدو نوزاد كه از سندرم زلوگر تاثير پذيرفته اند تفاوتهاي مبهمي از ميزان كنترل بيماري پيدا خواهدشد.(5)

تشخیص این بیماری برای نوزادان مبتلا به سندرم Zellweger  ضعیف است . اکثر نوزادان بیش از شش ماه زنده نمی مانند و بر اثر دیسترس تنفسی ، خونریزی گوارشی و یا نارسایی کبدی می میرند . (1)  پروکسی زومها نقش مهم وخاص در متابولیسم اسیدهای چرب با زنجیره های خیلی بلند و فنی تانیک اسیدها دارند. درنتیجه سندرم   Zellwegerبا تجمع اسیدهای چرب طویل الزنجیر و پریستانیک اسیدها در پلاسما و بافتها تشخیص داده می شوند.(7)

آیا سندرم Zellwegerدرمان دارد؟

هیچ درمانی برای این سندرم وجود ندارد و البته استاندارد درمانی نیز وجود ندارد . از آنجا که اختلالات متابولیک و عصبی باعث علایم سندرم در طول رشد جنین شده اند درمان برای اصلاح این ناهنجاریها بعد از تولد محدوداند ودرمانها بیشتر علامتی وحمایتی اند .(1)

چه تحقیقاتی بر روی این بیماری در حال انجام است؟

انستیتو ملی اختلالات نورولوژیک و دیگر سازمانهای ملی مربوط به سلامتی٬ تحقیقات و جستجوهای مولکولی و ژنتیکی مربوط به این سندرم را هدایت می کنند و همین طور دیگر تحقیقات مربوط به سایر بیماریهایPBDsرا (1).

Reference:

1-www.ninds.nih.gov- The National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)

2-Robert K .  Muraay  –  Daryl .  K .Granner , Peter A. Mayes,24 edition: Harper’s Biochemistry.

3-biosociety.blogfa.com

4-تالیف وترجمه دکترمحمدرضانوری دلویی،استاددانشگاه علوم پزشکی تهران،ویرایش13;اصول ژنتیک پزشکی امری

5-NCBI

6-نویسنده:توماس.ان دولین،مترجمین،جوادمحمدنژاداروق ورویاشریفی. تحت نظارت دکترپروین پاسالار;بیوشیمی دولین باکاربردبالینی.

7-Carolina Distinguished Professor Dominic  Zak , Department of chemistry and biochemistry ;Medical biochemistry Baynes.

اسفنگومیلین

7 می 10

محقق : رحیم پور

ساختار شیمیایی

ساختار اسفنگومیلین شامل یک واحد سرامید و فسفریل کولین است که به جایگاه 1 متصل شده است.از آنجائیکه فسفوریل کولین وسرامید بارهای مثبت و منفی دارند لذا درHPفیزیو لوژیک، مولکول اسفنگومیلین خنثی میباشد. اسید های چرب معمولی که در اسفنگومیلین وجود دارند اغلب پالمتیک اسید(C16)استئاریک اسید(C18)

لینگو سریک اسید(C24).ونرونیک اسید(C24) میباشد. اسفنگومیلین دد غشای میلین اغلب دارای لیگنوسریک اسید ونرونیک اسید می باشد.در حالی که ماده خاکستری مغزعموما دارای استئاریک اسید است.

روشهای طبقه بندی:

اسفنگومیلین در گروه لیپیدها وجزو اسفنگولیپیدها  طبقه بندی می شود که در این گروه علاوه بر اسفنگومیلین٬اسفنگوزین٬ گلیکو اسفنگو لیپیدها٬ گلوبوزیدها٬ گانگلیوزیدهاو.سر برزویدها قرار می گیرد..

نقش بیو شیمیایی:

اسفنگومیلین یک بخش اصلی در غشای سلول های جانوری است و می تواند بیش از 50%چربی ها را در بافت های خاص تشکیل دهد. برای مثال این ماده 10%چربی های مغز را تشکیل می دهد.و چربی عمده  در اریتروسیتها در اغلب نشخوارکنندگان است. اسفنگومیلین در غشای پلاسما غلظت بیشتری دارد

اسفنگومیلین در جایگاه 2 یک اتصال آمیدی و در جایگاه 3 یک اتصال هیدروکسیل دارند. که می تواند در اتصالات هیدروژن شرکت کند در حالیکه اتصالات دو گانه نیز در واکنش های بین مولکولی در غشا قابل رویت است.مشخص شده است اسفنگومیلین وکلسترول وابستگی زیادی به هم دارند.ومعمولا با یکدیگر در غشا  قرار می گیرند.علاوه بر آن مدارکی جمع آوری شده است که پیشنهاد می کند متابو لیسم کلسترول و اسفنگومیلین با یکدیگر هماهنگ است، وبه ویژه اینکه اسفنگومیلین توزیع کلسترول را در سلول ها کنترل می کند. در حیوانات اسفنگومیلین منبع اصلی سرامید است.

نحوه دفع متابولیت:

اسفنگو میلیناز باعث تجزیه اسفنگومیلین می شود که کاهش فعالیت آن باعث بروز بیماری نیمن پیک می شود که ناشی از انباشتگی اسفنگومیلین در سلول ها و بافت هاست. این آنزیم باعث می شود اسفنگومیلین به سرامید  وفسفوریل کولین تجزیه گردد.و در صورت فقدان آن اسفنگومیلین حتی بیش از 50 برابر  حالت طبیعی دربافت جمع می شود.مخصوصا دربافت مغز و کبد وطحال این بیماران تجمع زیاد است.سرامیدی که از تجزیه اسفنگومیلین حاصل می شود در هموستاز کلسترول نقش دارد.

منابع:

کتاب بیو شیمی دولین

سایت:دانشگاه علوم پزشکی مازندران(گزارش دو مورد بیماری نیمن پیک در ایران)

سایت:

Sphingo  myelin and related lipids

wikipedia→sphingolipide→sphingomyelin

biochemical studies in nimann-pick disease.

اسید پانتوتنیک و کلسترول

30 آوریل 10

اسید پانتوتنیک

محقق : رضا منصوری (علوم آزمایشگاهی 87)

این ویتامین توسط روجر جان ویلیامز،در سال1941 کشف شد. پانتوتنیک اسید،که ویتامین B5 نیز خوانده می شود،یک ویتامین آنتی اکسیدان محلول در آب است.که برای شکستن کربوهیدرات ها،پروتئین ها و چربی ها لازم است.پانتوتنیک اسید در سه فرم دیده می شود:ویتامین B5،پانتنول و کلسیم پانتوتنات.پانتوتنبک اسید برای بسیاری از فعالیت های آنزیمی در بدن ضروری است.بدن از پانتوتنیک اسید برای شکستن کربوهیدرات ها،پروتئین ها و چربی ها برای تولید انرژی استفاده می کند.عملکرد اسید پانتوتنیک وقتی به عنوان جزئی از کوآنزیم A و فسفو پانتتئین(که در متابولیسم اسید چرب دخالت می کند)باشد،نمایان می شود.این ویتامین همچنین در تولید آنزیم های متعددی مورد نیاز است وبه برقرار نگه داشتن ارتباط دقیق بین مغز و سایر اجزای سیستم عصبی مرکزی کمک می کند.

پانتوتنیک اسید برای سنتز و نگه داری کوآنزیمA ،که یک کوفاکتور و حامل گروه آسیل برای بسیاری از فرآیندهای آنزیمی است،و پروتئین حامل آسیل(ACP) که یکی از اجزای مجموعه ی سنتز اسید چرب است،حیاتی است.

پانتوتنیک اسید از طریق یک سری واکنش،قدم قدم به کوآنزیم A متابولیزه می شود.کوآنزیم  A یک پیش ماده ی ACP است.کوآنزیم A در آزادسازی متابولیک انرژی از مواد غذایی درشت_ به خصوص چربی ها _از چرخه ی کربس،و نیز متابولیسم داروها وسموم در کبد،سنتز لیپیدها،استیل کولین،هورمون های استروییدی،پورفیرین ها،هموگلوبین وملاتونین شرکت می کند.به علاوه ویتامین B5،موجب رشد و مقاومت پوست و غشاهای مخاطی می شود.

همان طور که گفته شد،پانتوتنیک اسید یک ویتامین محلول در آب است و این به آن معنی است که نمی تواند در بدن ذخیره شود و باید هر روز تجدید شود.

پانتوتنیک اسید سابقا به طور گسترده ای در درمان بیماری ها ی مزمن،از استرس تا سوزش قلب استفاده می شد و این در حالی است که پانتتین برای کاهش سطح کلسترول خون،در مواردی که سایر درمان های طبیعی پاسخ نمی دهد بسیار توصیه شده است

.یکی از اشکال مکملی پانتوتنیک اسید،کلسیم دی پانتوتنات(دی کلسیم پانتوتنات)است.دکس پانتنول،متناظر الکلی اسید پانتوتنیک اسید نیز وجود دارد که به صورت موضعی برای بهبود زخم ها استفاده می شود.

کلسترول

محقق : آرش نرگسی (علوم آزمایشگاهی 86)

از الکلهای استروئیدی درلیپیدها مهمترین آن کلسترول است که در تمامی سلولهای بدن بویژه در سلولهای عصبی وجود دارد.کلسترول تماما در بافت جانوری یافت شده و گیاهان فاقد این نوع الکل هستند قسمت اعظم کلسترول در داخل بدن و توسط کبد ساخته می شود و بقیه آن با مصرف غذاهای پر کلسترول و پر چرب وارد بدن می شود.
کلسترول برای بدن ضروری است.این چربی در کبد بیوسنتز شده و در صفرا به روده ترشح میشود.کلسترول نقش مهمی در جذب چربیها و بعضی از ویتامینها را از دستگاه گوارش انجام میدهد. بسیاری ار هورمونهایی که در بدن بیوسنتز میشوند برای ساختن خود نیاز به کلسترول دارند.
البته مقدار زیاد آن در بدن خطرناک است.کلسترول خود نوعی چربی است و در خون حل نمیشودبدین جهت برای اینکه بتواند در خون انتقال یابد به موادی نیاز دارد که حامل و ناقل آن در خون باشد،این مواد ناقل لیپوپروتئین هستند. از مهمترین لیپو پروتئین ها دو نوع هستند:

۱   LDL (۲ HDL(
LDL نوعی کلسترول است که میتواند به جدار رگهای بدن نفوذ کرده و موجب گرفتگی رگها شود.با رسوب شدن این کلسترول در یک محل رگ تنگ تر شده و اگر خون در آن ناحیه لخته ببندد رگ کاملا مسدود شده که موجب سکته قلبی یا مغزی میشود.
بنابراین افزایش غلظت LDL موجب افزایش خطر بیماری مغزی و قلبی میگردد و به همین علت هم به این کلسترول ،کلسترول بد میگویندکه حدودا ۳/۲ کلسترول خون توسط این لیپو پروتئین حمل میگردد.
HDL که ۳/۱ کسترول را در خون حمل میکند و عمل آن این چنین اثبات گردیده که کلسترول بد را از دیواره رگها دور کرده و آنرا به کبد میرساند.در واقع هر چقدر میزان HDL بیشتر شود خطر حمله قلبی کاهش میابد. بطور کلی میزان کلسترول را در بدن در این مقیاس اعلام میکنند:
کلسترول کامل …………………………..کمتر از ۲۰۰ mg/dl

HDL

زن……………………………..۴۰_۵۰ mg/dl
مرد…………………………….۵۰_۶۰ mg/dl
LDL مقدار مطلوب…………………۱۳۰ mg/dl
تری گلیسیرید…………………………….۱۷۰_۲۰۰ mg/dl

خصوصیات لیپیدها:
لیپیدها از مهمترین مواد تولید کننده انرژی در بدن هستند بطوریکه از سوختن ۱ گرم لیپید ۹ کییلو کالری انرژی آزاد میشود ولی از سوختن ۱ گرم قند ۴ کیلو کالری انرژی آزاد خواهد شد.
لیپیدها از ترکیبات ذخیرهای در بدن هستند و این مواد ذخیره ای در بدن خیلی سریع پس از هضم متابوایزه میشوند و در دسته ذخیره های بلند مدت به حساب می آیند،یعنی نیاز انرژی در گرسنگی را در مدتهای طولانی نظیر روزه داری جبران میکنند در صورتی که قنها ذخیره بصورت گلیکوژن دارند . تامین انرژی کوتاه مدت هستند.از طرف دیگر لیپیدها در بافتهای چربی بصورت ذخیره در مقابل سرما،تحریکات عصبی و مکانیکی و تامین کننده انرژی در بافتهای ماهیچه ای هستند.
بدیهی است هر چه مقدار لیپید در غشا سلولی و نه در کل بدن زیاد شود عمل حفاظتی ان هم بیشتر میشود بطوریکه در غشا سیستم عصبی ۸۰ تا ۷۰ درصد لیپید وجود دارد.

منابع غذايي كلسترول

زرده تخم مرغ: زرده تخم مرغ غني از كلسترول است و در افرادي كه ريسك فاكتورهاي بيماريهاي قلبي را دارند بايد به 3 تا در هفته محدود شود.ضمن اينكه حاوي لسيتين است كه چربي خون را پايين مي آورد.سفيده تخم مرغ غني از پروتئين (با امتياز 100) است و نبايد محدود شود.

: كره حيواني چربي اشباع است و حاوي كلسترول هم هست و دو فاكتور خطر دارد- كره
كره گياهي (مارگارين) چربي اشباع است و كلسترول ندارد،ولي حاوي اسيد هاي چرب ترانس است كه فاكتور خطر بيماريهاي قلبي و سرطان است. در كل كره هاي گياهي نرم كه كمترين اسيد هاي چرب ترانس را دارا هستند نسبت به كره هاي حيواني ارجحيت دارند.
- روغن حيواني:اين نوع روغن هم چربي اشباع و هم كلسترول بالايي دارد و در بيماران قلبي توصيه نميشود
- گوشت و امعاء و احشاء:

: پروتئين آن بالاترولي چربي آن پايين تراز گوشت قرمز است - جگر
برابر گوشت قرمز آهن دارد  3 و است Vit Aو vit B12 غني از كلسترول آن بالاتر از گوشت است.

قلب و كليه پروتئين و چربي شبيه به گوشت دارد،كلسترول قلوه بالاتر از دل و گوشت و شبيه به جگر است.آهن آن بيشتر از گوشت است
- سيرابي و شيردان: چربي آن در مقايسه با گوشت قرمز به ويژه گوشت گوسفند كمتر و مشا به گوشت كم چرب است.پروتئين آن برابر با گوشت قرمز و سفيد است.كلسترول آن از دل و قلوه و جگر پايين تر است.مصرف آن 4-3 بار در ماه همراه با نان يا برنج اشکال ندارد.
در افرادي که هايپرليپيدمي دارند مصرف جگر و امعا و احشا به يک بار در ماه محدود ميشود

کلسترول بالا به چه معنی است؟

کلسترول بالا به افزایش میزان کلسترول در خون گفته می شود. کلسترول ماده ای شبیه به چربی است که به صورت طبیعی در دیواره سلولها وجود دارد.اگر مقدار کلسترول خون بیش از حد شود، می تواند در سرخرگها باعث ایجاد گرفتگی شود و بیماریهایی مانند بیماری عروق کرونر و بیماری قلبی رخ دهد.

کلسترول بالا بیشتر در چه کسانی دیده می شود؟

بالا بودن کلسترول خون به دو صورت دیده می شود:

1- یک نوع از آن یک اختلال ژنتیکی است که تقریباً یک نفر از هر پانصد نفررا گرفتار می کند و در سنین کودکی هم دیده می شود.

2- نوع دیگر شایعترین نوعی است که دیده می شود و معمولاً بیماران با سابقه خانوادگی کلسترول بالا مخصوصاً بعد از خوردن غذاهای حاوی چربیهای اشباع شده و کلسترول زیاد به این بیماری مبتلاء می شوند.

خطر كلسترول خون بالا چيست؟

كلسترول اضافي در خون، در جدار رگ‌ها رسوب مي‌كند و موجب سخت شدن و باريك شدن عروق و در نهايت سكته قلبي مي‌شود. كم كردن كلسترول خون باعث كاهش خطر بيماري‌هاي قلبي – عروقي مي‌شود. علل مختلفي در ايجاد كلسترول بالاي خون مطرح مي‌باشند، برخي از آنها قابل كنترل هستند و برخي ديگر قابل كنترل نيستند.

علل كلسترول بالا
عواملي كه قابل كنترل هستند از قبيل رژيم غذايي (رژيم غذايي غني از چربي‌هاي اشباع شده (روغن‌هاي حيواني) باعث بالا رفتن كلسترول خون مي‌شوند) افزايش وزن (چاقي منجر به بالارفتن سطح LDL و كاهش HDL مي‌شود) و فعاليت بدني (فقدان فعاليت ورزشي منظم منجر به چاقي و افزايش ميزان كلسترول بد (LDL) مي‌گردد) همچنين عواملي كه قابل كنترل نيستند شامل وراثت (چربي خون بالا در برخي از خانواده‌ها ارثي است) سن وجنس، با افزايش سن ميزان كلسترول بد (LDL) نيز افزايش مي‌يابد. زنان تا قبل از 55 سالگي ميزان كلسترول كمتري نسبت به مردان همسن خود دارند، اما بعد از 55 سالگي ميزان كلسترول آنها از مردان همسن خود بيشتر مي‌شود. علايم و نشانه‌هاي اختصاصي براي پي بردن به كلسترول بالا وجود ندارد. به همين دليل توصيه مي‌شود كه كليه افراد بالاي 20 سال هر 5 سال يكبار كلسترول خون خود را اندازه‌گيري كنند

عوامل مستعد کننده چیستند؟

* سابقه خانوادگی

* رژیم غذایی حاوی چربی اشباع شده و کلسترول زیاد

* رژیم غذایی کم فیبر

* بیماری کبدی

* کم کاری تیروئید

* دیابت کنترل نشده

* پر کاری غده ی هیپوفیز

* نوعی اختلال کلیه به نام سندرم نفروتیک

* بی اشتهایی عصبی

*چاقی

* سیگار
* فعالیت فیزیکی کم

* سندرم تخمدان پلی سیستیک

* مقاومت به انسولین و کاهش کارایی آن

*مصرف الکل

*نارسایی کلیه

* استرس

* حاملگی

* لوپوس (یک بیماری که چند نقطه از بدن را درگیر می کند و ضایعات پوستی دارد.)

*مالتیپل میلوما (بیماری که موجب کم خونی، عفونت مکرر، خونریزی و ضعف می شود.)

*لنفوم (تومور بافت لنفاوی بدن)

اگرچه برخی از عوامل مستعد کننده را نمی توان تغییر داد اما مهمترین عوامل خطر مانند عوامل زیر را می توان کنترل کرد.

* چاقی

* رژیم غذایی حاوی چربی اشباع شده زیاد و اسیدهای چرب ترانس

علائم کلسترول بالا چیست؟

کلسترول بالا معمولاً علامتی ندارد و به صورت تصادفی در جریان آزمایش برملا می شود.

در مراحل پیشرفته ممکن است:

1- کلسترول به صورت توده های کوچک در تاندونها تجمع کند.

2- به صورت برجستگیهای زرد رنگ کوچکی در پوست دیده شود.

3 – ممکن است حلقه سفیدی دور قرنیه چشم دیده شود.

4- کبد و طحال بزرگ شوند.

5- درد شدید شکمی در اثر التهاب پانکراس رخ دهد.

6- درد قفسه سینه و حمله قلبی که در اثر گرفتگی عروق مهم قلب توسط کلسترول ایجاد می شود.

کلسترول بالا چگونه تشخیص داده می شود؟

از آنجا که علائم کلسترول بالا دیر بروز می کند اندازه گیری کلسترول از طریق آزمایش خون بسیار مهم است. این آزمایش در هر ساعتی از روز بدون توجه به اینکه چیزی خورده اید یا نه قابل انجام است. اگر نتیجه این آزمایش غیر طبیعی باشد اندازه گیری ناشتا صورت می گیرد.

اگر کلسترول بالا درمان نشود چه می شود؟

اگر کلسترول بالا درمان نشده و  باقی بماند عوارض زیر رخ می دهند.

1- بیماری قلبی که یکی از علل شایع مرگ و میر است کلسترول بالا خطر حمله قلبی را بیش از دو برابر افزایش می دهد

2- سکته مغزی
3- مقاومت به انسولین و در نتیجه دیابت

كلسترول بالا چگونه درمان مي‌شود؟

هدف اصلي در درمان كلسترول بالا، كاستن سطوح LDL به مقادير مناسبي است كه مانع بروز بيماري‌ قلبي- عروقي مي‌شود. لازم به ذكر است كه به جز كلسترول بالا عوامل خطرزاي ديگري براي ابتلا به بيماري‌هاي قلبي عروقي از قبيل سيگار كشيدن، HDL پايين‌تر از 40mg/dl، فشار خون بالا، سابقه خانوادگي بيماري قلبي، سن (بالاتر از 45 سال در مردان و بالاتر از 55 سال در زنان) و بيماري ديابت وجود دارد.
داشتن دو مورد يا بيشتر از عوامل فوق شانس ابتلا به بيماري‌هاي قلبي- عروقي را به شدت افزايش مي‌دهد. بنابراين نخستين گام دركاهش كلسترول خون، رعايت رژيم غذايي مناسب و ورزش است. توجه داشته باشيد هر نوع ماده غذايي كه بيش از مقدار مورد نياز مصرف شود، ممكن است به چربي تبديل و در بدن ذخيره گردد.

. رژیم غذایی باید حاوی پروتئینهایی مانند سویا و ماهی بوده میوه و سبزی فراوان داشته باشد. آنتی اکسیدانها نیز ممکن است مفید باشند. اسیدهای چرب امگا سه و اسید فولیک نیز خطر بیماری قلبی را کاهش می دهند.

استاتین ها

پیشرفت بزرگی كه در درمان كلسترول در طی پنج سال اخیر ایجاد شده است، كشف گروهی از داروها به نام “استاتین ها” می باشد. استاتین ها با آهسته كردن فرآیند تولید كلسترول در كبد باعث كم شدن كلسترول خون می شوند. استاتین ها می توانند حدود ۲۰ تا ۳۰ درصد از مقدار كلسترول خون كم كنند و دارای عوارض ناچیزی هستند.
در تحقیقاتی كه بر روی هزاران نفر از افرادی كه از این داروها استفاده می كنند شده است، نشان داده شده كه این كم كردن كلسترول باعث كاهش حدود ۲۰ تا ۳۰ درصد از خطر بروز سكته قلبی در آینده می گردد. شایع ترین داروها از گروه استاتین ها كه امروزه مصرف می شوند داروی “سیمواستاتین”، “لوواستاتین” و “پراواستاتین” می باشد.، گرچه امروزه چندین داروی دیگر از این گروه نیز به بازار دارویی وارد شده است.
این داروها معمولاً روزی یك بار خورده می شوند كه آن نیز بهتر است همراه با غذای اصلی (ناهار یا شام) میل شود. عوارض جانبی این داروها بسیار كم می باشند اما گاهی اوقات ممكن است باعث التهاب عضلات بازوها و پاها شوند و ایجاد دردی شبیه به درد عضلات در هنگام آنفلوانزا كنند. این دردها در چند هفته اول مصرف دارو ممكن است رخ دهند كه در چنین مواردی باید سریعاً به پزشك اطلاع داده شود. با قطع مصرف این داروها، درد عضلات نیز بهبود می یابد. اگر شما در چند هفته اولی كه دارو مصرف می كنید، هیچ مشكلی برایتان پیش نیاید، احتمال خیلی كمی دارد كه بعدها دچار مشكل یا عوارض جانبی دارو شوید.
فیبرات ها
برای بعضی افراد، بویژه مبتلایان به مرض قند (دیابت)، چربی نوع تری گلیسیرید بیشتر از كلسترول باعث دردسر می شود. در این موارد از گروه دیگری از داروها به نام “فیبراتها” ممكن است استفاده شود. همانند گروه استاتین ها، این داروها نیز دارای عوارض جانبی اندكی هستند و بهتر است كه همراه با غذای اصلی روز (ناهار یا شام) مصرف شوند. آنها نیز ممكن است باعث بروز دردهای عضلانی در هفته های اول مصرف دارو شوند. ین داروها می توانند باعث پایین آوردن كلسترول به میزان ۱۰ تا ۱۵ درصد شوند و در همین حدود از مقدار خطر بروز بیماری كرونری قلب كم كنند. از داروهای این گروه كه به طور شایعی استفاده می شوند می توان از “جمفیبروزیل” و “كلوفیبرات” نام برد.
رزین ها
داروهای گروه رزین ها با متصل شدن به كلسترول در روده ها و اثر گذشتن بر میزان جذب آنها در بدن، باعث كاهش كلسترول خون می گردند. این داروها به صورت پودر بوده و معمولاً با آب یا آب میوه، روزی یك بار یا دوبار مصرف می گردند. از آنجایی كه این رزین ها جذب بدن نمی شوند، نمی توانند باعث ایجاد عوارض جانبی شدیدی شوند اما ممكن است باعث نفخ، آروغ یا یبوست در بعضی افراد شوند. رزین ها همچنین باعث كاهش بروز خطر سكته ها قلبی می شوند اما اثر آنها بسیار كمتر از استاتین ها می باشد و فقط حدود ۱۰ تا ۱۵ درصد از خطر بروز سكته های قلبی را كم می كند. از این گروه از داروها می توان از داروی “كولستیرامین” نام برد كه به صورت پودر می باشد.

مصرف منابع محتوی فیبر موجب کاهش کلسترول خون می شوند. انواع مختلف فیبرها (مواد غیر قابل هضم) درمواد غذایی گیاهی موجودند. ولی نوعی از فیبر که بیشترین اثر را بر کاهش کلسترول خون دارد ، فیبر محلول نام دارد که منابع غنی از آن عبارتند از : سیب ، گلابی ، مرکبات مثل پرتقال ، لیمو و گریپ فروت ، توت فرنگی ، هویج و غلات سبوس دار .
سبوس جو یک منبع غنی از فیبر محلول می‌باشد. نکته‌ای که درباره این ماده مطرح است این است که به نظر می‌رسد این ماده کلسترول بد یا LDL را که سبب رسوب چربی در سرخرگ ها می شود ،کاهش می دهد، ولی سطح کلسترول خوب یا HDL را بالا می‌برد. غذاهای دیگر غنی از فیبرهای محلول شامل انواع لوبیا، عدس و بعضی از میوه‌ها می‌باشند. از آنجا که تمام این غذاها هم کم‌چرب و هم دارای فیبر بالایی هستند، مصرف روزانه آنها مفید است.

چه نكاتي در برنامه‌ غذايي بايد رعايت شود؟

اولين قدم اين است كه چربي‌هاي آشكار در مواد غذايي را جدا كرده و از چربي‌هاي اشباع مانند خامه، پنير و گوشت پرچرب كمتر استفاده شود. از مصرف غذاهاي چرب و با كلسترول بالا نظير مغز، جگر، كله پاچه، زرده تخم‌مرغ و روغن حيواني و سوسيس و كالباس اجتناب نموده و از ماهي، مرغ و حبوبات كه چربي مضر كمتري دارند و منابع غذايي خوبي هستند استفاده شود. شير و انواع لبنيات كم چربي مصرف شود و از سبزي‌ها، ميوه‌ها در رژيم غذايي استفاده گردد.
همچنين در صورت استفاده از روغن از روغن‌هاي غير اشباع مانند روغن ذرت، كنجد، آفتابگردان و زيتون استفاده نموده
توجه به حذف ساير عوامل خطر از قبيل كشيدن سيگار، فشار خون بالا، فقدان فعاليت‌هاي بدني، افزايش وزن نيز ضروري است.

اعمال تغییرات زیر در رژیم غذایی می‌تواند به کاهش مقدار کلسترول خون کمک کند.
▪ به جای غذاهای سرخ شده، از کباب شده استفاده کنید.
▪ چربی های اضافی را از خوراک ها و غذاهای گوشتی حذف کنید.
▪ بجای پنیر چرب از انواع کم چربی استفاده کنید.
▪ سعی کنید به جای خامه از ماست کم چربی استفاده کنید.
▪ به جای شیر پرچرب از شیر کم‌چربی استفاده کنید.
▪ مصرف شیرینی ها، پای ها، کلوچه ها و کیک ها را محدود کنید.
▪ از قسمت‌ های کم چرب گوشت استفاده کنید و تمام چربی های قابل رویت را جدا کنید و از مرغ و ماهی بیشتر از گوشت قرمز استفاده کنید.
▪ مصرف سبزیجات، حبوبات و بقولات مانند انواع لوبیا و عدس و غیره را افزایش دهید.
آنچه مسلم است هیچ یک از مواد غذایی به خودی خود مضر نمی‌باشند، بلکه ترکیب غلط آن‌ها در یک رژیم غذایی نامناسب است می تواند مشکل آفرین شود.

گیاهان ضد کلسترول هستند

به طور کلی تمام گیاهان مانند سبزیجات، حبوبات و غلات فاقد کلسترول اند. اما در بین آن ها موادی مانند جو، کدو، شوید و سیر اثر ضد کلسترول بسیار قوی تری را بروز می دهند که دلایل آن مربوط به وجود اسید چرب امگا- 3، پکتین، فیبر و بتاکاروتن وغیره می باشد.

سویا نیز باعث کاهش کلسترول خون می شود. سویا به سه دلیل باعث کاهش کلسترول خون می گردد:

.1 فاقد کلسترول است.

.2 حاوی پروتئین است، چرا که پروتئین کلسترول خون را کاهش می دهد.

.3 اکثر چربی های موجود در سویا از نوع چربی های غیر اشباعPUFA است.

بنابراین در افراد مبتلا به کلسترول بالا سویا می تواند به عنوان یک منبع پروتئین غذا باشد و تا حد زیادی جایگزین گوشت گردد.

کاهش کلسترول خون با ورزش

انجام فعالیت های ورزشی باعث کاهش کلسترول خون می گردند، اما این فعالیت ها شامل نظافت منزل، باغبانی کردن ، طراحی برنامه یا فکر کردن نمی باشد.

تمرینات ورزشی به چند روش به کاهش کلسترول خون کمک می کند:

- ورزش باعث افزایش مقدارHDL خون توام با کاهشLDL می گردد.

- ورزش موجب کاهش وزن و کنترل آن می شود.

- ورزش منجر به بهبود گردش خون و پاک شدن خون از مواد زائد می گردد و عضله ی قلب را قوی تر کرده و اثر مثبتی بر روی عمل پمپ قلب دارد.

املاح صفراوی

16 مارس 10

محقق : هاجر فانی -علوم آزمایشگاهی

ساختمان شیمیایی :

املاح و اسیدهای صفراوی شامل 4نوع اسید شناخته شده می باشد .

اسید کولیک که مقدار آن در صفرا بیشتر از بقیه است .       ( شکل مولکولی )

اسید داکسی کولیک که فاقد هیدروکسیل بر روی کربن شماره 7 است .

اسید کنوداکسی کولیک که فاقد هیدروکسیل بر روی کربن شماره 12است .

اسید لیتوکولیک که فرمول آن مثل اسید کولیک است ولی فاقد هیدروکسیل روی کربن شماره 7 و 12 است کوالات و کنوداکسی نمک های صفراوی اولیه هستند که در اثر واکنش آلفا هیدروکیلاسیون تولید نمک های صفراوی ثانویه لیتوکولات ، داکسی کولات ، یورسوداکسی کوالات را می دهند .

نقش بیوشیمیایی :

املاح صفراوی جذب چربی از روده را تسهیل می کند . نمک های صفراوی همراه با کلسترول و لیستین جهت امولیسیفکیاسیون چربی ما در روده لازم می شوند که جهت هضم و جذب مؤثر مور نیاز است نقش امولیسون  کنندگی ß این املاح کشش سطحی محلولهای آبی را کاهش داده در نتیجه ترکیباتی مانند کلسترول اسید چرب ، صابون ها ، لیتین و ویتامین های محلول در چربی KADE را به صورت محلول در می آورد املاح صفراوی به صورت پیشرو وارد پرزهای مخاطی روده شده و چربیها امولیسیون شده را با خود می کشاند لذا موجب جذب چربیها می شود .

مراحل سنتز :

نمک های صفراوی در سلولهای کبد از کلسترول سنتز می شود و بعد از پیوند یافتن با آمینو اسیدهای تورین و گلیسین به داخل صفرا ترشح می شوند این املاح با اسید آمینه ها ترکیب شده و به صورت اسید صفرا در تکیبی (conjugated) و به شکل نهایی نمک های قلیایی گلیکوکولات و توروکولاک در می آیند ان نمک ها را املاح صفراوی می نامند . املاح صفراوی دیگر شامل سدیم ، کلسیم ، پتاسیم و کلرید و بی کربنات می باشد .

مراحل تجزیه و آنالیز :

آنالیز نمک های صفراوی بر روی سرم بیماران باید در حالت ناشتایی یا در یک زمان مشخص بعد از غذا انجام گیرد ، زیرا خوردن غذا با  افزایش قابل ملاحظه ای در میزان اسیدهای صفراوی می شود .

نحوه دفع متابولیت ها :

اگر گوارش و جذب چربیها به طور طبیعی انجام نگیرد ، سایر مواد غذایی نیز جذب نخواهد شد چون چربیها روی ذرات غذایی را پوشانده و مانع اثر آنزیم ها گوارشی خواهند شد . در این حالت باکتریهای روده ای موجب گندیدگی مواد غذایی در روده شد . در نتیجه چربیها و سایر . مواد غذایی جذب نشده و همراه مدفوع دفع می شود . دفع متابولیت ها داروها سموم ، املاح cu ـ zn ـ hg در رنگدانه های صفراوی توسط صفرا انجام می گیرد . تنها قسمت کمی از نمک ها صفراوی که وارد روده می شوند از طریق مدفوع دفع می گردد این عمل نیاز به ساخت فعال نمک های صفراوی توسط سلولهای کبدی را کاهش می دهد .

روش های انداه گیری :

نمک های صفراوی م تواند به وسیله تکنیک های زیادی اندازه گیری شود ، ولی روش کروماتوگرافی این به ویژه کروماتوگرافی مایع با قابلیت بالا (HPLC) به طور وسیعی کاربرد دارد و باعث جداسازی انواع نمک های صفراوی می شود .

3 روش کروماتوگرافی     1) کروماتو گرافی با لایه نازک             (TLC)

2) کروماتوگرافی مایع با قابلیت بالا                      (HPLC)

3) گاز کروماتوگرافی ـ اسیکترو سکوبی جرمی    (GC- MS)

نیاز روزانه   نسبت مقدار کلسترول / املاح صفراوی در صفرای طبیعی 30/1  تا 20/ است . اگر این نسبت به 13/1 برسد کلسترول صفراوی رسوب خواهد کرد (یکی از علل تشکیل سنگهای صفراوی)

منابع

1ـ بیوشیم پزشکی هارپر             تألیف دکتر رضا محمدی

2ـ بیوشیمی بالینی

3ـ بیوشیمی   ملک نیا جلد 2

4ـ کبد و غدد صفراوی          برونس سودارث

http://en.wikipedia.arg/wiki/bile-salts